Este podcast es posible, en parte, gracias a la subvención de Lilly.
Jamie DePolo: Hola. Gracias por escucharnos. Estoy transmitiendo desde la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica de 2023. Mi invitado de hoy es el Dr. Dennis Slamon, oncólogo médico, profesor de medicina y vicepresidente ejecutivo de investigaciones del departamento de medicina de UCLA. Obtuvo muchísimos premios por sus logros científicos y, probablemente, sea más conocido para nuestro público porque estuvo a cargo de la investigación clínica y de laboratorio que condujo al desarrollo de Herceptin.
En esta reunión, presentó los resultados preliminares del estudio NATALEE, en el que se compara la administración de Kisqali más terapia hormonal frente a la terapia hormonal sola después de la cirugía para extirpar el cáncer de mama en etapa temprana positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2.
Dr. Slamon, bienvenido al podcast.
Dr. Dennis Slamon: Gracias.
Jamie DePolo: Ahora mismo el medicamento Kisqali, o ribociclib, como lo llaman en el estudio, está aprobado para tratar el cáncer de mama metastásico. ¿Qué le hizo pensar que podría ofrecer beneficios a las personas con enfermedad en etapa temprana?
Dr. Dennis Slamon: El medicamento tiene un mecanismo básico que consiste en inhibir las enzimas que controlan la división celular en una vía determinada. En los estudios de laboratorio preliminares que realizamos, parece causar un efecto significativo en las células de cáncer de mama positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2. Por lo tanto, realizamos pruebas clínicas en casos de cáncer de mama avanzado o metastásico y descubrimos que mejoró la supervivencia sin progresión y la supervivencia general.
Ese mismo mecanismo está operativo cuando se desarrolla el cáncer de mama por primera vez. Por eso, parecía lógico que pudiera tener un efecto en ese sentido, y ese fue el propósito de diseñar y llevar a cabo el estudio NATALEE.
Jamie DePolo: Bien. ¿Podría describirnos el estudio NATALEE? Solo un breve resumen.
Dr. Dennis Slamon: En el estudio NATALEE, se evaluó a 5.101 pacientes a quienes se aleatorizó para que recibieran el mejor tratamiento de bloqueo hormonal estándar disponible actualmente frente a ese mismo tratamiento más el medicamento ribociclib. La aleatorización en una proporción de 1:1 consistía, básicamente, en dividir a la población casi a la mitad. Se equilibraron todos los criterios y las características de los grupos, y las personas recibieron tratamiento durante tres años, en lugar de dos, debido al mecanismo de acción del medicamento. Cuanto más tiempo se mantienen inactivas estas células, más probable es que entren en una etapa de senescencia o lo que se denomina la vía de la muerte celular.
Jamie DePolo: Bien. No quiero interrumpir, pero ¿Kisqali se administró durante tres años, y luego la gente continuó recibiendo terapia hormonal durante cinco o diez años?
Dr. Dennis Slamon: Por supuesto. Por protocolo, el paciente debe seguir recibiendo tratamiento de bloqueo hormonal con las dosis estándar recomendadas de terapia hormonal, entre cinco y diez años, en función del médico tratante y del paciente.
Jamie DePolo: Desde luego. Entiendo, a partir de su presentación, que los resultados estuvieron disponibles de forma temprana porque eran tan prometedores que les pidieron que los presentaran. ¿Podría decirnos cuáles fueron esos resultados?
Dr. Dennis Slamon: Exactamente. Cuando se realizan estudios como este, se establecen criterios de seguridad para el estudio a fin de proteger a los pacientes. Hay algo llamado “análisis de futilidad”, que es el primer análisis que se lleva a cabo con enmascaramiento. Hay un comité de control de seguridad de los datos que controla los datos; en realidad, son los únicos que tienen acceso a estos: los investigadores no acceden a los datos, y los patrocinadores tampoco. Si no parece haber suficientes eventos o algún tipo de separación, se detiene el estudio por razones de futilidad. Entonces, no se sigue inscribiendo a pacientes en algo que no está funcionando.
Asimismo, se realizan análisis de eficacia, mucho antes de llegar al final del estudio, en los que se evalúa a 5.000 pacientes inscritos y un índice de 500 eventos para analizar.
Se realizaron análisis al alcanzar los 320 eventos, los 425 eventos y los 500 eventos. En el primer análisis, se observó una diferencia, pero no era lo suficientemente significativa como para detener el estudio; aunque hay una medida de seguridad que establece que, si la diferencia es estadísticamente significativa, el comité de control de seguridad de los datos declara la interrupción del estudio debido a que se alcanzó el criterio de eficacia. El motivo es que no es necesario seguir aleatorizando a los pacientes para recibir el tratamiento estándar si ya cuentas con una opción que parece mejor.
Jamie DePolo: Desde luego. ¿Las personas a quienes se aleatorizó para recibir solamente terapia hormonal tuvieron la opción de cambiar de grupo o eso hubiera arruinado el estudio?
Dr. Dennis Slamon: Esa es una excelente pregunta. Este estudio no contaba con esta opción. Muchas pacientes abandonaron el estudio y comenzaron a tomar uno de los inhibidores de CDK4/6 que se aprobaron, abemaciclib o palbociclib, a pesar de que el palbociclib no demostró producir una ventaja sobre la supervivencia. Otras pacientes siguieron recibiendo bloqueo hormonal. Luego, haremos el análisis final en casi las 2.000 pacientes que se encuentran en tratamiento en el grupo experimental y en alrededor de las 1.850 pacientes del grupo de control. Así que el estudio aún tiene mucho potencial para ver cuáles serán los resultados, y quienes se inscriben en estos estudios colaboran en ellos tanto como cualquier investigador o científico. Forman parte de la historia.
Jamie DePolo: Por supuesto. ¿Podría resumir los resultados? ¿Qué descubrió?
Dr. Dennis Slamon: Los resultados demostraron que, cuando se agrega este medicamento a la terapia hormonal estándar, se mejora el índice de recurrencia en un 25 %. Hubo una mejora del 25 % en términos de estos casos de recurrencia. En cuanto a la incidencia de recurrencia de enfermedad distante, es decir, enfermedad metastásica, esta aumentó del 1 % al 26 %. Ambas cifras fueron estadísticamente significativas. El otro aspecto importante del estudio es que se trató a pacientes con enfermedad en etapa más temprana, es decir, con enfermedad en estadio II. No solo tratamos a los pacientes de mayor riesgo. Hay pacientes con riesgo intermedio, y sabemos que también pueden experimentar recurrencias. El 30 % presenta una recurrencia en un plazo de dos o tres décadas. Nos preguntamos si podíamos beneficiar a esos pacientes también. Y es por eso que los incluimos en el estudio.
Jamie DePolo: ¿Realizarán un seguimiento de las personas durante todo ese tiempo?
Dr. Dennis Slamon: Por supuesto. El estudio está diseñado para realizar un seguimiento hasta alcanzar el criterio de valoración de los 500 eventos en adelante. Por supuesto que queremos informar todos los datos a medida que estén disponibles.
Jamie DePolo: Bien. ¿Qué puede decirnos acerca de los efectos secundarios? Porque he hablado con muchas personas, y la terapia hormonal es difícil. Los efectos secundarios pueden ser muy problemáticos. Algunos de estos inhibidores de CDK4/6 tienen otros efectos secundarios perturbadores. ¿Cómo fue este proceso? ¿Las personas que recibieron Kisqali tuvieron más efectos secundarios?
Dr. Dennis Slamon: Sin dudas, los pacientes que recibieron Kisqali tuvieron más efectos secundarios. Sin embargo, la pregunta es si estos efectos secundarios fueron significativos. Y eso lo determinan los pacientes. Contamos con resultados informados por los pacientes, además de medidas objetivas, como la neutropenia. El medicamento causa neutropenia, pero no tan intensa como la inducida por la quimioterapia. Los recuentos no son tan bajos y no permanecen bajos durante tanto tiempo. Las células se recuperan rápidamente. Todo eso se controla en el contexto del estudio. La otra cosa que era única para el ribociclib fue un problema con el electrocardiograma que creo que afectó a muchos pacientes. Es un fenómeno que se denomina “prolongación del intervalo QT”.
Jamie DePolo: Bien. ¿Podrías explicarlo?
Dr. Dennis Slamon: Sí. Básicamente, se refiere al ritmo eléctrico del corazón. Hay determinados períodos entre cada porción del ciclo de ese ritmo, y una prolongación, es decir, el espacio inicial, podría ocasionar problemas rítmicos. Por lo que tenemos mucho cuidado con este tema. Incluso si no se observan problemas rítmicos, una pequeña prolongación amerita que se controle de cerca de inmediato. Estas dos cuestiones se observaron con la dosis que se estableció para los pacientes con diagnóstico de enfermedad metastásica. A los pacientes que participaron en el ensayo de enfermedad metastásica y que tuvieron algún efecto secundario, se les redujo la dosis a 400 miligramos. Al final de ese ensayo sobre la enfermedad metastásica, pudimos analizar los resultados de las pacientes que recibieron una dosis reducida, y vimos que esos resultados eran tan buenos como los de quienes recibieron la dosis de 600 miligramos.
Si bien la FDA no dará marcha atrás respecto de la etiqueta del ensayo sobre la enfermedad metastásica, pensamos que podríamos realizar el ensayo sobre cáncer de mama en etapa temprana con una dosis más baja y ver si podíamos mejorar la seguridad. Y eso es exactamente lo que descubrimos. Logramos disminuir el índice de neutropenia de manera significativa y logramos reducir la incidencia de la prolongación del intervalo QTC del 1,2 % al 0,2 %. La cifra ya era baja desde el comienzo, y ahora es seis veces menor. Por lo que el medicamento ha sido muy seguro y muy bien tolerado. Y no hubo efectos secundarios nuevos.
Jamie DePolo: Excelente. Por último, quisiera preguntarle si puede poner en contexto estos resultados, porque sé que Verzenio está aprobado para el tratamiento adyuvante, o después de la cirugía, para tratar la enfermedad en etapa temprana. Ahora contamos con Kisqali, que parece muy prometedor. Si me diagnostican este tipo de cáncer de mama, ¿cómo puedo decidir por uno o por otro? ¿Cómo se determina cuál es el medicamento adecuado?
Dr. Dennis Slamon: Por supuesto que esto se habla con el paciente y con el médico tratante. Lo más importante es que estos medicamentos no son todos iguales, sino que son distintos. El palbociclib no ha demostrado una ventaja sobre la supervivencia ni una mejoría respecto de las tasas de recurrencia en el contexto del cáncer de mama en etapa temprana, por lo que no es una opción. Sin embargo, en el caso de Verzenio, o abemaciclib, y Kisqali, o ribociclib, se alcanzó el criterio de valoración en función del cual se redujeron los índices de recurrencia. Entonces, ¿cómo se elige entre estas dos opciones? Hay distintos perfiles de efectos secundarios que se debaten.
Kisqali, o ribociclib, tiende a causar más episodios de neutropenia, pero como dije antes, no en los niveles que nos preocupan con la quimioterapia; y todos los pacientes se recuperan. El abemaciclib tiene menos incidencia de este efecto secundario, pero tiende a causar más episodios de diarrea, la cual puede ser un desafío, en especial, en el contexto del cáncer de mama en etapa temprana. Este tipo de pacientes se sienten bien. Son mujeres trabajadoras, e inducirles diarrea de grado II es un desafío. Piensen en cómo afectaría, por ejemplo, a una maestra.
Jamie DePolo: Por supuesto. Por supuesto. Entonces, tienen eso en cuenta.
Dr. Dennis Slamon: Esas son las cuestiones que debemos tener en cuenta.
Jamie DePolo: Bien. Se conversa entre la persona y su médico y, en última instancia, se define la opción más adecuada.
Dr. Dennis Slamon: Sí. Es así, exactamente. El otro aspecto que se tiene en cuenta es que el abemaciclib está aprobado para estos pacientes de alto riesgo, mientras que el ribociclib se probó en los pacientes de menor riesgo, no los que tienen el riesgo más bajo, sino los que presentan un riesgo menor, un riesgo intermedio por así decirlo, y descubrimos un beneficio allí. Así que incluso en pacientes que tienen enfermedad en estadio II y enfermedad sin afectación de ganglios linfáticos, parece que el medicamento ofrece un beneficio.
Jamie DePolo: Bien. Excelente. Muchísimas gracias, Dr. Slamon. Valoro el tiempo que nos ha dedicado.
