Jamie DePolo: Hola. Gracias por escucharnos. Tengo el placer de anunciarles que tenemos dos invitados en el podcast de hoy. El Dr. Jeremy Braybrooke es especialista en Oncología Médica y jefe clínico de Oncología del Hospital Universitario Bristol, así como integrante sénior de investigación clínica de la Universidad de Oxford. Rosie Bradley se desempeña como estadística médica en la Unidad de Servicio de Ensayos Clínicos de la Universidad de Oxford.
En el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio del año 2021, se presentaron los resultados de su estudio sobre la eficacia de los inhibidores de la aromatasa comparados con el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas diagnosticadas con enfermedad positiva para receptores de hormonas en estadio temprano. Hoy están con nosotros para hablar sobre los resultados y lo que significan para las mujeres premenopáusicas diagnosticadas con este tipo de cáncer de mama. Dr. Braybrooke y Srta. Bradley, bienvenidos al podcast.
Dr. Jeremy Braybrooke: Gracias.
Rosie Bradley: Gracias.
Jamie DePolo: Antes de empezar, por si alguien no está al tanto, ¿podrían explicar por qué el tamoxifeno se usa principalmente en mujeres premenopáusicas y por qué los investigadores quieren confirmar si los inhibidores de la aromatasa pueden funcionar en mujeres que aún no han atravesado la menopausia?
Dr. Jeremy Braybrooke: Por supuesto. El tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa se consideran tratamientos muy eficaces contra el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas. El tamoxifeno funciona muy bien en mujeres tanto premenopáusicas como posmenopáusicas, y es lo que llamamos un modulador selectivo de los receptores de estrógeno.
En las mujeres posmenopáusicas, los ovarios dejan de producir estrógenos, y hay otra vía llamada la vía de la aromatasa que convierte otras hormonas en estrógeno. Y esa es la vía a la que se dirigen los inhibidores de la aromatasa y la cual logran desactivar. La razón por la que los inhibidores de la aromatasa no funcionan por sí solos en mujeres premenopáusicas es porque la mayoría de su estrógeno es producido por los ovarios, y los inhibidores de la aromatasa no tienen ningún efecto sobre los ovarios si estos siguen funcionando.
Jamie DePolo: Gracias. Gracias. Rosie, ¿podría ofrecernos un resumen del estudio y de los resultados?
Rosie Bradley: Por supuesto. Retomando lo que dijo Jeremy, en nombre de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, llevamos a cabo un metaanálisis individual a nivel del paciente de cuatro ensayos, en los que se aleatorizó a mujeres premenopáusicas diagnosticadas con cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno en estadio temprano que habían sido tratadas con supresión ovárica y con inhibidores de la aromatasa (IA) o con tamoxifeno. Nuestro objetivo era investigar si estas mujeres premenopáusicas que eran tratadas con supresión ovárica podían beneficiarse de los inhibidores de la aromatasa.
La muestra era de un poco más de 7.000 mujeres en los cuatro ensayos. Los cuatro ensayos eran ABCSG-12, TEXT, SOFT y un ensayo italiano llamado HOBOE. En ABCSG-12 se aleatorizó a las mujeres para recibir tratamiento por tres años. En los otros ensayos se aleatorizaron para recibir tratamiento durante cinco años. Recabamos datos sobre las características iniciales, es decir, características tumorales y de la paciente, fecha, lugar de recurrencia y casos de un segundo cáncer primario. Se calcularon los criterios de valoración principales hasta la recurrencia del cáncer de mama y la causa de la mortalidad.
A partir de esos cuatro ensayos que reunimos para realizar nuestro metaanálisis, contábamos con una mediana de seguimiento de unos ocho años. El promedio del índice proporcional de recurrencia fue un 20 % más bajo para las mujeres que recibieron IA en comparación con tamoxifeno, y el principal beneficio de los IA se observó durante los primeros años (de 0 a 4 años), aunque los tratamientos fueran distintos. No se observó una pérdida adicional del beneficio o ningún beneficio adicional durante los años 5 a 9, y luego había muy poco seguimiento después del año 10. Se observó una reducción de la recurrencia distante durante ese plazo, pero no hubo diferencias en la mortalidad por cáncer de mama ni en la supervivencia en general hasta ahora.
Jamie DePolo: Gracias. Quisiera retomar ese último punto. Dijo que se observó un riesgo de recurrencia un 20 % más bajo en las mujeres tratadas con un inhibidor de la aromatasa y supresión ovárica en comparación con las mujeres tratadas con tamoxifeno, pero no hubo una mejora en la supervivencia general ni en la supervivencia de cáncer de mama. ¿A qué le atribuye esto?
Rosie Bradley: Como decía, solo teníamos una mediana de seguimiento de alrededor de ocho años para estos ensayos, y sabemos que, para ver diferencias o evaluar el efecto sobre la mortalidad, en verdad necesitamos un seguimiento a más largo plazo. Así que estamos observando esa diferencia en la recurrencia distante hasta el momento. Esperamos que eso se traduzca en un efecto sobre la mortalidad por cáncer de mama, pero por eso hice hincapié en que necesitamos de ese seguimiento a largo plazo para evaluar los efectos en su totalidad.
Jamie DePolo: Bien. Gracias. Hay un estudio que se publicó el noviembre pasado en el Boletín del Instituto Nacional del Cáncer en el que se demostró que la enfermedad positiva para receptores de hormonas en estadio temprano podía regresar de 10 a 30 años después, incluso creo que más tarde también. Creo que hubo un caso de recurrencia 32 años después del diagnóstico. Dr. Braybrooke, ¿le importaría hablar sobre su estudio en el contexto de este otro estudio? ¿Qué significa eso?
Dr. Jeremy Braybrooke: Sí. Por supuesto. El que mencionas fue un estudio de registro danés de gran alcance. Hace tiempo se sabe que existe el riesgo de recurrencias tardías a largo plazo en las personas diagnosticadas con cáncer de mama positivo para receptores de hormonas, incluido un trabajo que nuestro grupo publicó en el New England Journal of Medicine en 2017. Uno de mis colegas, Hangchao Pan, realizó un análisis muy completo en el que se demostró que, después de cinco años de tratamiento endocrino, hubo un estudio sobre el riesgo continuo de recurrencia del cáncer de mama incluso hasta 20 años después. Este estudio de registro danés, sin dudas, respalda esa idea y demuestra que, para algunas personas, ese riesgo parece persistir, como dijiste, incluso 30 años después y quizás más tiempo.
Es uno de los misterios del cáncer de mama positivo para receptores de hormonas, lo que sucede durante ese largo plazo y por qué las células se reactivan de golpe. Se presume que se trata de una reactivación de células inactivas. Ahora cómo se relaciona esta información en el contexto de este estudio resulta bastante complicado, porque en este estudio se evaluó un máximo de cinco años de tratamiento endocrino en los grupos aleatorizados, y se aleatorizó a todas las personas para recibir tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa y supresión de la función ovárica. Lo que sabemos a partir de otros análisis es que extender el tratamiento endocrino más de cinco años parece aportar un beneficio adicional, pero, por supuesto, eso depende del riesgo y los efectos secundarios.
Lo que demostraron los estudios del New England Journal y el JNCI es que el riesgo parece estar relacionado con el estadio del cáncer al momento del diagnóstico inicial. Incluso muchos años después, el riesgo parece ser más alto si el tumor es más grande o si la enfermedad se presenta con muchos ganglios positivos. Ahí es probablemente cuando comienza a afectar nuestra toma de decisiones anterior respecto de cuál tratamiento puede ser mejor para cada paciente. Lo siento, fue una respuesta bastante larga y complicada.
Jamie DePolo: No, no, está bien, porque nuestro sitio es principalmente para las personas que fueron diagnosticadas, y para sus cuidadores, y a veces los resultados que llegan a las noticias parecen contradictorios o no tienen sentido. Así que agradezco que explique todo eso en contexto para que las personas puedan entenderlo. También quiero retomar lo que mencionó acerca de los efectos secundarios.
Sabemos que los inhibidores de la aromatasa pueden causar dolor articular y disminuir de manera drástica la calidad de vida de algunas de las personas que los toman. Creo que leí un estudio que decía que cerca del 26 % de las personas a quienes se les recetan estos medicamentos dejan de tomarlos de manera anticipada debido a los efectos secundarios. Entonces, teniendo en cuenta esto y el hecho de que aún no se observa una mejora de la supervivencia general, ¿podemos afirmar que vale la pena tomarlos o es una decisión individual en la que cada mujer debe sopesar los efectos secundarios frente a la reducción del riesgo de recurrencia distante, pero sabiendo que quizás no obtenga un beneficio respecto de la supervivencia global?
Dr. Jeremy Braybrooke: Como dijo Rosie, creo que tal vez sea demasiado pronto para saber si existe o no un beneficio respecto de la supervivencia general. En muchos otros ensayos de tratamiento hormonal, vimos que en verdad se necesita realizar un seguimiento de 10 a 15 años o más antes de ver un cambio en la supervivencia general. Me parece que el hecho de que veamos una diferencia en la recurrencia distante apunta a que podemos esperar que eso se traduzca en una diferencia respecto de la supervivencia general, pero cuál será el valor absoluto no lo sabemos.
Me parece muy importante el concepto de los efectos secundarios y cómo las personas lidian con ellos. Estos son tratamientos a largo plazo. Las personas los reciben durante, al menos, 5 años y, probablemente, 10 años, por lo que deben ser posibles de manejar para que las personas puedan seguir con su vidas sin verse demasiado limitadas por los efectos secundarios.
Todo tratamiento endocrino tiene efectos secundarios, y hay mucha variación en cómo las personas toleran este tipo de tratamiento, tanto el tamoxifeno como los inhibidores de la aromatasa. Los efectos secundarios pueden variar entre estos medicamentos. Se trata de hallar un equilibrio de esos efectos secundarios diarios, pero quizás también la diferencia en los riesgos a largo plazo. Por ejemplo, sabemos que los inhibidores de la aromatasa se asocian más a la osteoporosis y a un aumento del riesgo de fracturas óseas, mientras que la administración a largo plazo de tamoxifeno está más asociada al riesgo de cáncer de útero. Así que tenemos que encontrar un equilibrio. Y sí, en gran medida, se convierte en una conversación individual entre médicos y pacientes.
En el contexto de nuestro estudio, me parece especialmente importante para las mujeres premenopáusicas el efecto que tiene sobre ellas la supresión ovárica y su funcionamiento diario, porque se induce la menopausia de manera temprana y rápida muchas veces en mujeres muy jóvenes con una expectativa de vida larga por delante. Como médico clínico, pasé mucho tiempo teniendo esas conversaciones y esos debates para intentar encontrar el tratamiento más eficaz, pero también más llevadero. Y cada mujer tiene una percepción distinta de lo que es importante para ella, y definitivamente tenemos que tenerlo en cuenta en esas conversaciones.
Jamie DePolo: Bien. Gracias. ¿Los resultados de su estudio han suscitado un cambio en la manera en que habla con sus pacientes sobre esto? ¿Ha obtenido nueva información o tal vez nuevas opciones?
Dr. Jeremy Braybrooke: Creo que lo que ha logrado nuestro estudio es ampliar la evidencia que ya teníamos. Los cuatro ensayos que reunimos en este metaanálisis se habían publicado antes y teníamos los resultados disponibles, pero a veces, a nivel individual, puede ser difícil identificar cuál es el mensaje de un ensayo y otras veces cada ensayo refleja resultados contradictorios.
Entonces este análisis me ayuda a tener esas conversaciones con mis pacientes premenopáusicas. En aquellas personas que creemos corren un riesgo lo suficientemente alto como para considerar la supresión de la función ovárica, en lugar de otro enfoque como tamoxifeno por sí solo, vale la pena conversar sobre el hecho de si suprimir la función ovárica se combinaría mejor con un inhibidor de la aromatasa en lugar de tamoxifeno. Y creo que este estudio demuestra que es probable que sea así, pero no hay que subestimar el hecho de que se obtendría un beneficio importante a partir de la supresión ovárica con tamoxifeno y muchas personas obtendrían muy buenos beneficios del tratamiento con tamoxifeno por sí solo. A veces hay que pensar esta decisión con cuidado, probar los distintos tratamientos y ver cómo afectan a cada mujer y buscar maneras de contrarrestar algunos de los efectos secundarios y hacer el tratamiento más llevadero.
Jamie DePolo: Dr. Braybrooke, Rosie, gracias a ambos por acompañarnos hoy y explicar este estudio. Ha sido muy útil.
Dr. Jeremy Braybrooke: Gracias.
Rosie Bradley: Gracias.
