Talazoparib experimental parece funcionar mejor que la quimioterapia para la enfermedad metastásica negativa para HER2 en mujeres con mutación en los BRCA

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Jamie DePolo: Hola a todos. Les damos la bienvenida al podcast de Breastcancer.org. Soy Jamie DePolo, editora sénior de Breastcancer.org. Estamos transmitiendo desde el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio del año 2017. Mi invitada de hoy es la Dra. Jennifer Litton, profesora asociada de Oncología Médica Mamaria del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. Ella presentó los resultados del estudio EMBRACA, en el que se examinó la terapia dirigida experimental con talazoparib en comparación con la quimioterapia para tratar el cáncer de mama en estadio avanzado negativo para HER2 en personas con mutación en los genes BRCA1 o BRCA2. Dra. Litton, bienvenida al podcast.

Dra. Jennifer Litton: Muchísimas gracias por invitarme.

Jamie DePolo: Gracias por venir. Primero, para que puedan entender todos, ya que es un medicamento experimental, ¿podría explicar cómo funciona el talazoparib?

Dra. Jennifer Litton: Sí. El talazoparib es un inhibidor de la enzima poli-(ADP-ribosa)–polimerasa (PARP, sigla en inglés), que bloquea una de las enzimas que ayuda al ADN a repararse. Además de bloquear esa reparación, también se deposita y se atrapa en la cadena de ADN mientras intenta dividirse. Así detiene la división de estas células que se dividen rápidamente, y la célula muere.

Jamie DePolo: Bien, perfecto. Ahora, entiendo que este estudio en el que trabajó analizaba específicamente a personas con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2. Si pudiera explicar un poco más en detalle por qué se eligieron esas personas, ¿es porque el cáncer es más agresivo en ellas? ¿O por qué motivo?

Dra. Jennifer Litton: Bueno, este es un aspecto en el que podemos aprovechar el hecho de que ese gen BRCA no esté funcionando. De hecho, los genes BRCA son fijos. Cuando las células se dividen, hay daño celular, y cuando los genes BRCA1 o 2 no funcionan, se pueden producir errores y las células se pueden transformar en cancerosas. Entonces, si una célula ya tiene un defecto para reparar su ADN, como una mutación en los genes BRCA1 o BRCA, y bloqueamos esa ruta de escape, ¿aun así la célula de cáncer podría tratar de reparar el ADN lo suficiente como para dividirse y seguir siendo una célula cancerosa? Con el doble bloqueo simultáneo, tenemos lo que se llama “letalidad sintética”, y estos medicamentos pueden ser muy eficaces en pacientes con estas mutaciones heredadas.

Jamie DePolo: Ya veo. Me surgen dos preguntas ahora. ¿Talazoparib funcionaría en personas que no tienen esa mutación? ¿Es posible estudiar el talazoparib en personas que tienen, por ejemplo, otra mutación vinculada a un aumento del riesgo de cáncer de mama?

Dra. Jennifer Litton: Qué buenas preguntas. Para la primera... realmente estamos viendo que una mutación en los genes BRCA es una de las cosas que realmente sensibiliza a las pacientes con tumores frente a estos medicamentos particulares. Hay grupos muy reducidos en algunos de los ensayos de la fase temprana, y realmente vimos la mayor parte del efecto del agente único solo en esas pacientes con la mutación heredada. Habiendo dicho esto, creo que esta clase de medicamento en algunas combinaciones es muy prometedora, y que avanzará en ensayos clínicos para expandir el grupo de pacientes que podría beneficiarse con este medicamento. ¿La segunda pregunta era...?

Jamie DePolo: Si cree que talazoparib podría funcionar contra otras mutaciones vinculadas a un riesgo más alto de cáncer de mama.

Dra. Jennifer Litton: Por supuesto. Creo que es una de las cosas que, sin dudas, va a avanzar. Gracias a la ampliación del análisis genético, podemos ver que hay otros genes que son parte de la misma ruta de reparación que los BRCA, como el PALB2. Aunque no fueron parte de estos ensayos, ya que estos se planificaron años atrás, seguramente su estudio va a seguir avanzando, y creo que sería otra razón para expandirlo, para asegurarnos de estar ofreciendo análisis genéticos a personas que deban ser analizadas. Porque puede tener otras implicancias terapéuticas, ahora en los ensayos clínicos y, esperemos, que en el futuro también.

Jamie DePolo: Bien. Eso es muy interesante. Ahora, en este estudio, compararon talazoparib con un tratamiento quimioterapéutico elegido por el médico. ¿Puede hablar brevemente de los efectos secundarios en los dos grupos?

Dra. Jennifer Litton: Desde luego. Para empezar, es importante aclarar que no hay un medicamento único estándar en esta situación para las pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores de estrógeno o triple negativo. Sería muy difícil elegir solo uno para comparar. Por eso, tuvimos que elegir lo que se usaba con más frecuencia. En relación con los efectos secundarios, primero que nada, talazoparib es una píldora que se toma por vía oral una vez por día, en contraposición a la capecitabina que, aunque sea oral, se toma dos veces por día, y otras quimioterapias que son endovenosas.

Vimos un aumento de la anemia en pacientes que recibieron talazoparib, a menudo bien controladas con dosis más espaciadas o reducción de la dosificación. Algunas pacientes necesitaron transfusiones de sangre, pero solo dos pacientes en todo el estudio tuvieron que abandonar el grupo de talazoparib por la anemia. El otro aspecto interesante en el que notamos una mínima diferencia fue en la alopecia. La pérdida de cabello fue mayor en las pacientes con talazoparib, igual que la que veríamos con la quimioterapia, pero todo indicaría que lo que más se presenta es el grado I; es decir, más pérdida de cabello moderada que las pérdidas de grado II que vimos en las pacientes del grupo de quimioterapia.

Jamie DePolo: Bien. Y los resultados de este estudio mostraron que talazoparib retardó el tiempo de crecimiento del cáncer; es decir, lo prolongó. ¿Es correcto?

Dra. Jennifer Litton: Por supuesto. Mejoró definitivamente la supervivencia sin progresión, con un cociente de riesgos de 0,54, que fue muy significativo en términos estadísticos. Ahora, en el momento del análisis tuvimos un análisis preplanificado para evaluar la supervivencia general si la supervivencia sin progresión era positiva. Así que analizamos la supervivencia general ―tenga en cuenta que es un análisis provisional―, y solo el 51 % de los sucesos necesarios para calcularla se observaron en ese momento. Ahora, el cociente de riesgos, 0,76, no es significativo desde el punto de vista estadístico en este momento.

Lo interesante es que, al observar las curvas, realmente se separan en el extremo de la cola. Y, al analizarlo ahora, vemos que todavía hay un porcentaje considerablemente más alto de pacientes que siguen recibiendo talazoparib o que continúan en seguimiento para supervivencia, en comparación con la elección del médico. Así que, seguir la progresión de estos datos a medida que vayan avanzando será muy importante.

Jamie DePolo: Recuérdeme, ¿por cuánto tiempo se ha realizado el seguimiento de las pacientes para el análisis provisional y por cuánto tiempo planean continuar el seguimiento?

Dra. Jennifer Litton: Por supuesto. El lapso promedio de seguimiento en este momento es de un poco más de once meses. Pero necesitamos el seguimiento para evaluar la supervivencia total y los puntos de todas las pacientes del ensayo.

Jamie DePolo: Bien. Y en lo que respecta al tratamiento con talazoparib, ¿es algo que se tomaría mientras dé resultados o se administra durante un año, por ejemplo, y luego se interrumpe?

Dra. Jennifer Litton: A esta altura, para este estudio en particular, el objetivo era analizar a pacientes con cáncer metastásico. Así que, lo tomaban mientras funcionaba o hasta que dejaba de hacerlo o se producían demasiados efectos secundarios, que es exactamente la manera en que tratamos a pacientes con enfermedad metastásica con cualquiera de nuestras terapias en la actualidad. Así que, en este punto, solo toman una dosis oral, una vez al día. No es que tienen que venir, inyectarse... Creo que una de las claves de este estudio no es solamente una supervivencia sin progresión y la supervivencia general. Lo que nos interesa es la calidad de vida; esa mejora en la calidad de vida de las pacientes que reciben talazoparib en contraposición al estado más deteriorado al que lleva la quimioterapia. Y el tiempo en el que se produjo un deterioro significativo en su estado de salud desde el punto de vista clínico mejoró considerablemente en las pacientes que recibieron talazoparib.

Así que, ya sabe, al analizar la toxicidad y ver que hay coincidencia, lo que vemos es que en las pacientes mejoró la función, además de solo adquirir toxicidad. Y creo que ese es justamente el motivo por el cual nos intriga esta clase de medicamentos.

Jamie DePolo: Bien. Eso es un gran beneficio para las pacientes. Mi última pregunta sería la siguiente. Sé que es investigadora y no habla por una compañía farmacéutica, pero con estos resultados promisorios, ¿cree posible que, en algún momento, este medicamento reciba aprobación?

Dra. Jennifer Litton: Ya sabe, sí. Soy médica académica sin ningún tipo de participación financiera en este u otro ensayo clínico, pero me entusiasma mucho esta clase de medicamentos. Y ciertamente espero que llegue a la FDA para que pueda ser una opción para nuestras pacientes. Solo al ver que con una opción oral que se administra una vez por día, la calidad de vida de nuestras pacientes cambia, e incluso si no hubiéramos visto las mejoras que vimos, seguiría pensando que fue importante. Pero lo mejor es que seguimos viendo mejoras en la calidad de vida y supervivencia sin progresión. Y tenemos que ver qué sucede con la supervivencia general.

El ensayo EMBRACA fue el más grande y el más importante. Se realizó para ver una diferencia en la supervivencia total, y eso lo separa de otros ensayos. Así que será muy valioso ver cómo sigue.

Jamie DePolo: ¡Excelente! Muchas gracias.