Aspectos clave destacados del SABCS 2022

Este podcast es posible gracias a Lilly.

Jamie DePolo: Hola. Muchas gracias por escucharnos. El Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio de 2022 comprendió cinco días de presentaciones sobre investigaciones, sesiones educativas y pósteres. La cantidad de investigaciones que se presentaron es un poco abrumadora, por lo que le pedimos a la Dra. Stephanie Graff que nos ayudara a detallar los puntos clave destacados del simposio para las personas con diagnóstico de cáncer de mama.

La Dra. Graff es directora del programa de oncología mamaria del Instituto oncológico Lifespan Cancer Institute de la Universidad Brown y también codirige el grupo de investigación traslacional de cáncer de mama Breast Cancer Translational Research Disease Group. También es asesora médica de la Dr. Susan Love Foundation dedicada a la investigación sobre el cáncer de mama. Bienvenida al podcast, Dra. Graff. 

Stephanie Graff: Gracias. Me alegra estar aquí.

Jamie DePolo: En su opinión, ¿cuál fue la investigación más relevante que se presentó en la conferencia de este año?

Stephanie Graff: El Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio de 2022 se enfoca en las actualizaciones. No puedo decirte que hubo un momento clave, como sí lo hubo en la conferencia de la ASCO de 2022, pero ediciones como esta son muy importantes también. Porque lo que es importante para nosotros respecto del tratamiento contra el cáncer de mama no es obtener una primera respuesta excelente, sino lograr una respuesta duradera, y que lo que hagamos dure y sea seguro a largo plazo, no solo por el momento. Tenemos doce años de seguimiento en algunos estudios y eso es alentador. Es algo positivo que, en los estudios de cáncer de mama, se realice seguimiento a las personas durante doce años, porque no en todos los tipos de cáncer se logra esto. Sin embargo, no es una noticia que reciba tanta visibilidad.

Jamie DePolo: Está bien, entonces, más que relevante, ¿cuál fue la investigación más interesante? Sí, esa es la pregunta que deseo formular. 

Stephanie Graff: Me parece que la noticia más visible, que refuerza o implica cambios en la práctica clínica son las actualizaciones del estudio monarchE.

MonarchE es un estudio en el que se aleatorizó a pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, pero de alto riesgo positivo para receptores de hormonas, es decir, positivo para receptores de estrógeno o positivo para receptores de estrógeno y para receptores de progesterona. Los pacientes recibieron tratamiento orientado a curar el cáncer, muchos tenían ganglios linfáticos positivos, la mayoría tenía tumores de mayor tamaño y la mayoría recibió quimioterapia. Se los aleatorizó para recibir terapia endocrina, como se haría normalmente, o terapia endocrina más abemaciclib. Como inhibidor de CDK4/6, el abemaciclib es el tratamiento de referencia en el cáncer de mama metastásico. 

Entonces, la idea es determinar si administrar estos medicamentos de manera más temprana marca una diferencia. Son medicamentos que se toman por vía oral. La marca comercial del abemaciclib, para quienes vieron la publicidad televisiva, es Verzenio, y en el estudio monarchE study, los pacientes tomaron Verzenio durante dos años. Ya vimos los resultados de este estudio y ya contamos con una aprobación de la FDA para recetar abemaciclib en este contexto con fines curativos para tratar el cáncer de mama en estadio temprano de alto riesgo que es positivo para receptores de hormonas. Sin embargo, cuando recibimos la aprobación, los datos eran prematuros. En consecuencia, se crearon advertencias que establecían que solo un porcentaje de los participantes que formaron parte originalmente del estudio podían recibir el medicamento. Por ese motivo fue que obtuvimos un plazo de seguimiento más prolongado. 

Jamie DePolo: ¿Cuál fue el seguimiento para la aprobación? ¿Y cuál fue el seguimiento en este caso?

Stephanie Graff: En el caso de este seguimiento, como los pacientes tomaban abemaciclib durante dos años, al momento del primer seguimiento algunas personas aún estaban tomando el medicamento. Entonces, la pregunta es si el medicamento realmente va a curar el cáncer o evitar que este regrese, o si en realidad es una solución temporal. Una de las críticas fuertes fue que el análisis de datos era prematuro, que, cuando la FDA los revisó, pensó que el problema era que los únicos datos más concluyentes provenían de pacientes que también tenían una afección que se caracteriza por tener niveles altos de la proteína Ki67. 

La Ki67 es un índice de proliferación, puede brindarnos datos sobre cuán rápido está creciendo o cambiando un tumor. Pero hay todo tipo de problemas con este índice. Por eso se generó una controversia en el entorno del cáncer de mama y mucho debate entre los médicos especializados en esta enfermedad respecto de si el medicamento debería recetarse solo a las personas que tienen niveles altos de Ki67, como en la aprobación, o si debería recetarse a todos, que es en realidad para lo que se diseñó este estudio. Ese primer análisis que se informó se realizó a los 24 meses, y el seguimiento más prolongado que están aportando ahora es de 54 meses o 48 meses, por lo que se está obteniendo un seguimiento mucho más extenso. 

Ahora, tal como vimos, se observó una mejoría del 33 % de la supervivencia sin enfermedad invasiva, lo que significa que es menos probable que el cáncer regrese en cualquier parte del cuerpo, incluida la mama u otro lugar, que, por supuesto, es lo que no queremos que suceda; y esta mejoría es inmensa. Representa una disminución de una tercera parte en comparación con los pacientes que no recibieron abemaciclib.

Y lo bueno de este beneficio de la reducción de la supervivencia sin enfermedad invasiva fue que se sostuvo durante este seguimiento más prolongado y, de hecho, se observa que las curvas se siguen alejando. Por eso pensamos que, si el medicamento fuese una solución temporal, el beneficio no sería cada vez más marcado. En todo caso, disminuiría o se mantendría igual una vez que las personas dejan de tomar el comprimido al cabo de dos años. 

Así que esto es una señal muy alentadora. La supervivencia global, que es, ya sabes, el...

Jamie DePolo: Criterio de referencia. 

Stephanie Graff: Exacto. Estamos apuntando bien alto, y aún no hemos llegado a lograr ese objetivo. Seguimos necesitando de un período de seguimiento más prolongado para poder lograr el objetivo de la supervivencia general, pero el hecho de que, luego de cuatro años de seguimiento, las curvas tiendan a alejarse es un indicativo de que es probable que lo logremos. 

El otro aspecto positivo que pudimos observar con este seguimiento es que el beneficio no fue solo para el grupo que tenía niveles altos de Ki67. Estamos comenzando a ver este beneficio en toda la población con intención de tratar, así que ahora resta ver si se observan cambios en la manera en la que se redactó el texto de la aprobación. Pero, en mi caso particular, como médica autorizada para recetar, me da mucha tranquilidad respecto de cómo utilizaré el medicamento con mis pacientes.

Jamie DePolo: Entonces, pareciera que podría aplicarse a cualquier persona diagnosticada con enfermedad en estadio temprano de alto riesgo que es positiva para receptores de hormonas.

Stephanie Graff: Exactamente. Así es. En relación con el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas, por otra parte observamos el seguimiento de doce años de estudios como TAILORx, lo cual nos mostró que los análisis como la puntuación de recurrencia Oncotype DX son muy eficaces a la hora de predecir quién no necesita quimioterapia, lo cual es fantástico. Porque muchas personas no necesitan quimioterapia para tratar el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas. 

Otras actualizaciones se dieron en el contexto del medicamento trastuzumab deruxtecan, cuya marca comercial es Enhertu. Desde luego que fue el medicamento más ovacionado de la reunión anual de la ASCO de 2022, porque se usó para tratar el cáncer de mama con niveles bajos de HER2.

El trastuzumab deruxtecan también está aprobado para tratar el cáncer de mama positivo para HER2, así que ahora se está usando muchísimo en el ámbito de la oncología mamaria. Se lo estamos recetando a todo el mundo, y se está probando en muchas circunstancias distintas, por lo que contamos con seguimientos más prolongados en el contexto metastásico positivo para HER2 y con niveles bajos de HER2. El mensaje de ambas actualizaciones fue que es un medicamento excelente. Es muy efectivo, no presenta cambios en las advertencias de seguridad y, como dije antes, esos primeros datos que se analizaron fueron un gran hito, por lo que el seguimiento de esos datos, digamos que es como una confirmación de algo que ya sabíamos.

Jamie DePolo: Sé que no se alcanzó el criterio de la supervivencia general ni de la mediana, pero los porcentajes parecieron favorecer a Enhertu, y esa tendencia continuaría.

Stephanie Graff: Sí, así es, en realidad, como funciona la estadística. Pero a veces, cuando analizamos los datos, no logramos superar ese umbral mágico para alcanzar el beneficio sobre la supervivencia general, pero cuesta creer, en términos estadísticos, que no se cruzará ese umbral necesario. En mi consultorio uso mucho una cita de Mark Twain que dice que hay tres tipos de mentiras: mentiras, grandes mentiras y estadísticas. Aquí vemos muchas estadísticas, y ese es quizá uno de los ejemplos favorables que indican que lograremos ese objetivo. 

Me pareció muy interesante la última historia respecto del cáncer positivo para receptores de hormonas. Es el caso del estudio RIGHT Choice, en el que se analizó un tratamiento con ribociclib más terapia endocrina en comparación con quimioterapia, lo cual no es algo que se observe con frecuencia en pacientes con crisis visceral.

La crisis visceral hace referencia a un cáncer de mama que hizo metástasis o se diseminó a los órganos, como los pulmones o el hígado, y representa una amenaza para el funcionamiento de dicho órgano. Es decir que aumenta mucho las enzimas hepáticas, compromete la respiración y causa dolor abdominal. En 2022, hay reglas más estrictas respecto de la redacción de esta afección que cuando se diseñó el estudio RIGHT Choice. En ese entonces, se usaba una definición menos precisa sobre el significado de la crisis visceral. No hay una definición oficial de la progresión rápida, que es muy subjetiva, por lo que una de mis críticas es que tal vez los pacientes no estaban tan enfermos en la vida real en comparación con lo que se describía en el estudio. 

Sin embargo, cuando hacemos una comparación entre los pacientes que participaron en el estudio RIGHT Choice trial, donde de nuevo se los aleatorizó para recibir ribociclib (que es un inhibidor de CDK4/6) más terapia endocrina en comparación con quimioterapia, con cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas con posible crisis visceral con gran masa tumoral y de rápida progresión, a estos dos agentes... No son pacientes a los que les dimos inhibidores de CDK4/6 anteriormente. Cuando analizamos los ensayos sobre inhibidores de CDK4/6, históricamente, vemos grandes cantidades de pacientes mayores, de más de 65 años. Notamos un número elevado de pacientes que tienen enfermedad metastásica solo en los huesos. Vemos pacientes que a menudo no presentan ningún síntoma del cáncer de mama metastásico, que reúnen los requisitos y se inscriben en esos ensayos. Y en este estudio RIGHT Choice, por la sola presencia de casos de enfermedad visceral agresiva y con gran masa tumoral, se trata de personas que están enfermas por el cáncer de mama. 

Y lo que observamos es que los inhibidores de CDK4/6 dieron resultado. Vimos mejoras. La supervivencia sin progresión fue mucho mejor con el inhibidor de CDK4/6 que con la quimioterapia. Y si bien las pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron una respuesta un poco más rápida, no se trató de un aumento de velocidad espectacular. Fue una diferencia de unas pocas semanas. No es algo que supondría una diferencia en el resultado a largo plazo de la persona, y las pacientes que recibieron quimioterapia no se sintieron tan bien. Por lo tanto, creo que esto nos indica que, incluso en casos de enfermedad visceral, con gran masa tumoral, progresiva, incluso en casos de personas jóvenes que están enfermas (porque la edad promedio de las pacientes del estudio RIGHT Choice era 40 años), las personas pueden tener muy buenos resultados con los inhibidores de CDK4/6, y eso es algo muy alentador. 

Jamie DePolo: Quisiera preguntarle sobre el cáncer de mama con niveles bajos de HER2, ya que hubo un debate al respecto. Observé todo el debate y no estoy segura de qué pensar. Si bien no soy investigadora, me pareció que se ofrecieron argumentos muy válidos por parte de ambos lados. ¿Se trata de un subtipo distinto? ¿No se trata de un subtipo distinto? 

Stephanie Graff: Pues, 

Jamie DePolo: ¿Qué opina al respecto?

Stephanie Graff: Como bien dijo, hubo un debate brillante sobre el tema de niveles bajos de HER2. Se expusieron los pros y los contras y uno de los panelistas usó datos de mi autoría para respaldar la idea de que es una entidad distinta. Y la conclusión en mi póster fue que no lo es, es decir que no llegaron a la misma conclusión a la que llegué yo a partir de mis propios datos, lo cual me parece fascinante.

En mi opinión, los niveles bajos de HER2 forman parte de la medicina sin precisión, y sí, oyeron bien, dije medicina sin precisión.

Voy a hacer algunas aclaraciones para que todos lo entiendan. Ahora mismo, en el ámbito de la oncología mamaria, empleamos una técnica llamada “inmunohistoquímica”, que, básicamente, significa que colocamos un tinte en el tumor para ver si se adhiere a este y poder determinar la expresión de HER2. Se coloca un tinte en un portaobjetos y, si este no se adhiere, significa que el nivel de HER2 es cero. Si hay un poco de tinte, mucho tinte o muchísimo tinte, entonces se asigna un grado uno, dos o tres, respectivamente. Esa es más o menos como la típica escala de grises. Si se obtiene un cero o un uno, se considera negativo. Si se obtiene un dos, es necesario realizar más análisis y, si se obtiene un tres, se considera positivo. 

El análisis adicional que se realiza cuando la persona obtiene un dos se llama hibridación fluorescente in situ (FISH), y el resultado es positivo o negativo. Un resultado positivo es positivo y un resultado negativo es negativo. Esa es la base de los niveles bajos de HER2, donde, si se obtiene un 2+ con un análisis FISH negativo, o un uno, se considera que se tiene un nivel bajo de HER2. Si se obtiene un cero, no se detectan niveles de HER2 y, si se obtiene un 3+, es positivo. Entonces creamos esta categoría intermedia que significa que se está dentro de una escala de grises.

Y la verdad es que es probable que la escala de grises sea más efectiva que las definiciones nominales que expliqué recién. Todo esto surgió a partir del trastuzumab deruxtecan. Me parece importante entender que el trastuzumab deruxtecan podría ser un medicamento muy efectivo. El trastuzumab se une muy bien a su objetivo: HER2. Entonces, si el tumor contiene una cantidad diminuta de HER2, que suele suceder casi con todos los tipos de cáncer de mama...

Jamie DePolo: ¿Incluso si se registra un valor de cero?

Stephanie Graff: Incluso si es cero. Aun así, hay uno o dos puntos de esa área blanca a los que podría adherirse. Ese es el objetivo del trastuzumab deruxtecan. El deruxtecan es el agente de quimioterapia y está adherido al objetivo, el trastuzumab, por medio de un conector. Una vez adherido, el conector permite aplicar la quimioterapia en el área circundante. Creo que, cuando este mecanismo se activa, el proceso comienza, y el deruxtecan es un agente de quimioterapia muy poderoso. Por ende es difícil saber qué sucederá. Hubo un estudio llamado DAISY en el que participaron pacientes que tenían cero expresión de HER2 a quienes se les administró trastuzumab deruxtecan, y un gran porcentaje de ellos obtuvieron muy buenos resultados con esa combinación. 

Cuando observamos los niveles bajos de HER2, hacemos estos cálculos y consideramos, por ejemplo, que, si el nivel bajo de HER2 tuviese entidad propia, ¿no se adherirían otros medicamentos distintos del trastuzumab deruxtecan? Por ejemplo, ¿no se adheriría Herceptin por sí solo? Y la respuesta es que eso no sucede. Se realizó ese estudio y el resultado fue negativo. ¿No seríamos capaces de identificar un patrón en los casos de cáncer de mama con niveles bajos de HER2 por medio de otras marcas genómicas o biológicas y del perfil molecular y genómico del mismo modo en que identificamos patrones en el cáncer de mama positivo para HER2, el cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno y el cáncer de mama triple negativo? Y la respuesta es que no podemos. En mi artículo se analizaron miles de pacientes y la respuesta fue que no, no se encontró un patrón. Entonces no aplica un único tratamiento, no tiene una marca biológica única. Y la siguiente pregunta es si no tendría un pronóstico distinto. 

Desde la ASCO de 2022 hasta ahora, vimos actualizaciones en las que se analizaron los estudios que se realizaron anteriormente, los estudios con inhibidores de CDK4/6 y los estudios KEYNOTE y se planteó este interrogante: ¿los pacientes con niveles bajos de HER2 obtienen resultados distintos con la inmunoterapia? ¿Y con los inhibidores de CDK4/6? Y la respuesta es que no. Si no obtienen resultados distintos con el tratamiento en términos del pronóstico, la respuesta no es distinta a ningún otro medicamento que no sea el trastuzumab deruxtecan, entonces no tienen una marca biológica distinta desde un punto de vista patológico. ¿Se debe a que los niveles bajos de HER2 son una entidad propia o es que el trastuzumab deruxtecan es un medicamento muy especial? Para mí, es muy claro: no es que los niveles bajos de HER2 sean algo nuevo, sino que el trastuzumab deruxtecan es especial.

Jamie DePolo: Bien. Muchas gracias por la explicación. Tengo una última pregunta. Me referiré al medicamento como Enhertu porque siempre me cuesta pronunciar “deruxtecan”, pero se denomina un conjugado anticuerpo-fármaco. 

Stephanie Graff: Sí. 

Jamie DePolo: Básicamente, como usted dijo, el anticuerpo es Herceptin.

Stephanie Graff: Sí.

Jamie DePolo: ...Y se dirige a una parte del tumor. 

Stephanie Graff: Pues, 

Jamie DePolo: Me da la sensación de que habría que centrarse en eso y producir más de estos medicamentos. ¿Se está estudiando eso?

Stephanie Graff: Sí, se está haciendo eso. El otro conjugado anticuerpo-fármaco que estamos usando y está aprobado por la FDA para dos tipos de cáncer de mama distintos es sacituzumab govitecan, cuya marca comercial es Trodelvy y actúa selectivamente sobre la proteína Trop2. Tampoco hacemos análisis de Trop2 porque está en todos lados y, en realidad, no interesa si la tienes o no, aun así, responderás a Trodelvy, por lo que todos reciben sacituzumab govitecan.

El sacituzumab govitecan está aprobado para tratar el cáncer de mama metastásico triple negativo y el cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas. Las respuestas difieren un poco, pero las respuestas a estas enfermedades suelen ser distintas. Creo que se observa cierto entusiasmo por el medicamento según el contexto. Sin embargo, el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas son distintos, por ende, deberían establecerse expectativas diferentes en cada caso. Y se están desarrollando y explorando nuevos conjugados anticuerpo-fármaco, de los cuales el primero en estar disponible probablemente será uno llamado datopotamab deruxtecan. 

Jamie DePolo: Es un trabalenguas. 

Stephanie Graff: Claro. Podríamos hacer un desafío de pronunciación al final de este podcast. Puedes decirle Dato-DXd hasta que reciba un nombre que sea posible pronunciar. Y me encanta decir que Dato-DXd nació de la combinación de sacituzumab govitecan y trastuzumab deruxtecan. 

Jamie DePolo: ¿Y sobre qué actúa selectivamente? 

Stephanie Graff: Pues, es un anticuerpo de Trop2 con deruxtecan como agente de quimioterapia. Al igual que sacituzumab govitecan, el anticuerpo es Trop2. 

Jamie DePolo: Que usted dijo que se encuentra en todos lados. 

Stephanie Graff: Así es, pero al igual que el trastuzumab deruxtecan, el agente de quimioterapia es el deruxtecan. 

Jamie DePolo: ¿Y usted cree que ese agente de quimioterapia es mejor que el de Trodelvy? ¿O más efectivo? Tal vez no es la pregunta correcta. 

Stephanie Graff: Nunca los hemos comparado, no tengo manera de saberlo. No lo sabemos. No lo sabemos. 

Jamie DePolo: Bien. 

Stephanie Graff: Sí. Sencillamente son distintos. 

Jamie DePolo: Bien. Bien. 

Stephanie Graff: Pero creo que ahora pasaremos a una etapa en la que comenzaremos a preguntarnos si es posible secuenciar conjugados anticuerpo-fármaco y de qué manera. ¿Se puede administrar un conjugado que actúe selectivamente sobre un objetivo y luego otro que actúe sobre el mismo objetivo o un agente de quimioterapia después de administrar el mismo agente de quimioterapia? ¿Correcto? ¿Se puede administrar trastuzumab deruxtecan después de Dato-DXd porque ambos contienen deruxtecan? ¿Se puede administrar Dato-DXd con sacituzumab govitecan porque ambos actúan selectivamente sobre Trop2? Creo que llegará el día en que intentaremos descifrar si conviene administrar todos estos conjugados juntos.

Jamie DePolo: Tengo una pregunta más. Tal vez sea una pregunta tonta, pero la haré de todos modos. ¿Tiene sentido actuar selectivamente sobre, por ejemplo, un receptor de estrógeno?

Stephanie Graff: No es para nada tonta tu pregunta. El problema con los conjugados anticuerpo-fármaco es que, si el objetivo es muy selectivo y se administra quimioterapia, esta se dirigirá a todos los lugares en los que se encuentre dicho objetivo, por lo que cabe preguntarse en dónde más está presente este último. 

Jamie DePolo: Ya veo. 

Stephanie Graff: Desafortunadamente, las mujeres expresamos el estrógeno en muchos lugares, y es probable que no convenga dirigir la quimioterapia a todos ellos. En ese caso, la selectividad sería un problema. Entonces, en el desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco, surgen algunos problemas. ¿El receptor es enlazable? Porque si es interno... Por ejemplo, algunos de nuestros receptores son intracelulares, y no podemos enlazar algo que está dentro de la célula a menos que la abramos primero, y aun así, no funcionaría, por lo que sería un problema. Por otro lado, está la selectividad del receptor frente al cáncer, porque eso afectará el perfil de los efectos secundarios. Si se trata de un receptor que está en todos lados, surge el problema que tenemos con los [inhibidores de la tirosina cinasa] (TKI, sigla en inglés). En el caso de medicamentos como los inhibidores de EGFR, parte de los motivos por los que los pacientes experimentan sarpullidos terribles y llagas o aftas bucales, aumento de la glucemia y algunas de las cosas que observamos con los TKI es que esos receptores están en todos lados. Por eso aparecen estas reacciones sistémicas, porque estamos alterando un receptor que está presente en muchos sitios.

Jamie DePolo: Bien. Muchísimas gracias por la explicación y por todo lo que compartió hoy. Lo aprecio mucho. 

Stephanie Graff: Sí. 

Jamie DePolo: Valoro su tiempo con nosotros.

Stephanie Graff: No hay ningún problema. Gracias.