Investigaciones sobre el cáncer de mama en la ESMO 2020

Este podcast ha sido posible gracias al generoso apoyo de Lilly Oncology.

Les damos la bienvenida al galardonado podcast de Breastcancer.org, en el que podrán enterarse lo último en investigación, tratamientos y efectos secundarios del cáncer de mama, así como sobre cuestiones relacionadas con la supervivencia a través de entrevistas con expertos e historias personales con la enfermedad contadas en primera persona. Yo soy Jamie DePolo, presentadora del podcast y editora sénior de Breastcancer.org.

Jamie DePolo: Hola, y gracias por escucharnos. El Dr. Michael Method es oncólogo y también asesor médico sénior y líder global de la investigación de terapia adyuvante para el cáncer de mama en Lilly Oncology. Se presentaron varios estudios sobre el cáncer de mama en el Congreso virtual 2020 de la Sociedad Europea de Oncología Médica. El Dr. Method viene a presentarnos un resumen de algunas de las investigaciones más importantes.

Dr. Method, bienvenido al podcast.

Dr. Michael Method: Gracias. Estoy muy contento de estar aquí.

Jamie DePolo: Muy bien. Entonces, si bien ESMO 2020 se realizó de manera virtual este año, debido a la pandemia, se presentaron bastantes investigaciones del cáncer de mama. ¿Podría contarnos un poco sobre las investigaciones que destacaron para usted y, luego, contarnos lo que piensa que esas investigaciones significan para los pacientes?

Dr. Michael Method: Por supuesto, y repito, gracias por la oportunidad de estar aquí hoy hablando con ustedes.

Creo que lo primero que realmente se destacó en el espacio de cáncer de mama de verdad debe ser el ensayo monarchE. Y sé que quizás muchos ya hayan escuchado los detalles del ensayo, pero este ensayo realmente tiene la oportunidad de cambiar la cara del tratamiento y la gestión de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano.

El ensayo estaba diseñado, de hecho, específicamente para la población de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos, negativo para HER2, positivo para receptores de hormonas, que tienen mayor riesgo de recurrencia. En esa población de pacientes, pudimos demostrar una mejora del 25,3 % en este concepto que llamamos supervivencia sin enfermedad invasiva, básicamente, que regrese el cáncer.

Y eso fue realmente un beneficio absoluto del 3,5 % en la marca de 2 años cuando se realizó este análisis. Y alcanzó un valor P muy importante, lo que sugiere que este ensayo fue una mejora definitiva en el tratamiento y la gestión de los pacientes en esta población.

En ese ensayo, fue particularmente importante el riesgo de la prevención de recurrencia distante en un amplio 28,3 %. Y repito, debemos comprender claramente que el beneficio se alcanzó en ese período de 2 años de tratamiento, y que es la primera vez en los últimos 15, casi 20 años, que ha ocurrido una mejora tan importante en el tratamiento y la gestión de esta población de pacientes.

Afortunadamente, la seguridad y tolerabilidad de este ensayo cumplió con todos los criterios y los criterios de seguridad anticipados, y realmente no se realizaron nuevos hallazgos con respecto a la seguridad, los efectos secundarios, las toxicidades o eventos adversos.

Pasando a un ensayo menos favorable, pero bastante importante, que involucró una cantidad importante de pacientes en su totalidad, fue el ensayo PALLAS. Lo que observaba el ensayo PALLAS fue una población similar a la del ensayo monarchE, y en ese ensayo, que también fue aleatorizado, de fase III y abierto, se observaron casos de cáncer de mama en estadio temprano, de estadio II y III, que formaban un grupo de riesgo más bajo que el que se observó en el estudio monarchE.

Y al final de este ensayo, poco antes del encuentro de la ASCO, se declaró un análisis de futilidad, lo que significa en pocas palabras que el ensayo no fue eficaz y no mejoró los resultados de los pacientes. La importancia de esto reside en que poner los dos ensayos lado a lado sirve para identificar y subrayar la importancia de la identificación de estas pacientes, que tienen un mayor riesgo de recurrencia y necesitan más tratamiento.

Nuevamente, necesitan que se incremente su tratamiento, en comparación con el estándar actual, que es una combinación de cirugía, radiación y quimioterapia, más terapia endocrina. Las moléculas que se estudiaron en este grupo son las que conocemos como inhibidores de CDK4/6, y esta clase de medicamentos, que hoy se usan regularmente en casos de cáncer de mama metastásico, han pasado a usarse en casos de cáncer de mama en estadio temprano. El abemaciclib, o Verzenio, ha demostrado eficacia en prevenir la recurrencia en esta población de pacientes de riesgo alto.

Quiero repetirlo: esta es la primera vez en los últimos 15 años que se ha identificado una mejoría en esta población de pacientes y, que verdaderamente ha ocurrido una identificación de pacientes para quienes un incremento del tratamiento es necesario.

Jamie DePolo: Disculpe la interrupción. Solo quiero preguntar, para que quede claro. Sé que el ensayo monarchE comprendía usar Verzenio junto con la terapia hormonal. Y, perdón, ¿en el ensayo PALLAS se consideraba un inhibidor de CDK4/6 diferente?

Dr. Michael Method: Sí. En ese ensayo, se estudiaba Ibrance, o palbociclib, que es uno de los [inhibidores] de CDK4/6 que están aprobados y han mostrado beneficios en casos de metástasis.

Hay muchos motivos por los que podría haber fracasado el ensayo. Algunos son la selección de una población de menor riesgo, es decir, a quienes les va igual de bien con solo la terapia endocrina. Y el segundo es la tolerancia del medicamento: el 42 % de los pacientes del ensayo PALLAS, donde se usó Ibrance, tuvieron que interrumpir el medicamento antes de terminar el tratamiento terapéutico. Mientras tanto, el porcentaje para el abemaciclib fue 16 %, y también está el hecho de que el abemaciclib era un tratamiento más tolerable y con el que se trataba a una población de alto riesgo. Esto probablemente fue la razón para que el abemaciclib, con el nombre comercial de Verzenio, representara una mejora significativa para esa población de pacientes.

Y la idea principal, desde una perspectiva de énfasis, es que hay pacientes con diagnóstico de cáncer de mama en estadio temprano que necesitan mejor tratamiento. Y en el ensayo monarchE, se ha identificado esa población de pacientes que no solo se perjudica al no tener tratamiento adicional, sino que también se beneficia del abemaciclib, o Verzenio, en esa población de pacientes.

Entonces, esta es información muy importante y, nuevamente, algo que no había pasado en esa población de pacientes en los últimos 15 a 20 años.

Jamie DePolo: Muy bien. ¿Qué otra cosa le llamó la atención de las investigaciones?

Dr. Michael Method: Bueno, pasando al tema del cáncer de mama metastásico. Creo que la presentación y los datos que también fueron importantes fueron los que se divulgaron en la ESMO, el extracto reciente n.º 18. Este fue el último análisis general de supervivencia del ensayo que conocemos como estudio SOLAR-1.

En este ensayo, se estaban observando casos de cáncer de mama mutados en el gen PIK3CA, que aparecen en 40 a 45 % de los casos de cáncer de mama en existencia actualmente. Y este es un medicamento que antes había aprobado la FDA, y que está aprobado en los Estados Unidos y Europa, por la mejora de la supervivencia sin progresión, lo que significa que retrasa la aparición de recurrencia en el espacio metastásico. Este fue un resultado posterior al beneficio de supervivencia general en esa población de pacientes.

El medicamento se llama alpelisib, y es un tratamiento impulsado por marcadores biológicos específicamente para pacientes que tienen esta mutación genómica específica, llamada mutación PIK3CA. Y, nuevamente, el beneficio de este medicamento se ha demostrado en los casos de supervivencia sin progresión, que se presentó anteriormente y se demostró en una mejora del intervalo sin enfermedad de 11 meses, en comparación con 5,7 meses para pacientes con esta mutación en particular.

Lamentablemente, la supervivencia general no alcanzó significatividad estadística. Sin embargo, se presentó una tendencia a la mejora de la supervivencia general, y aparecieron pacientes a quienes les diagnosticaron el peor tipo de enfermedad —por ejemplo, en los pulmones o en el hígado— y que demostraron una mejora de la supervivencia general.

Este ensayo no incluyó a pacientes que habían recibido antes un inhibidor de CDK4/6, que es el tipo de medicamento del que acabamos de hablar, que ha pasado a usarse en un estadio temprano. Y, a pesar de su toxicidad, aún creemos que el alpelisib o estos medicamentos dirigidos de mutación PIK3CA van a jugar un papel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, probablemente después del uso de inhibidores de CDK4/6 en el mismo espacio.

Existen ciertas toxicidades, especialmente hiperglucemia asociada con el medicamento, pero, en general, su tolerancia es posible. Y, a pesar del hecho de que no alcanzó la importancia en la supervivencia en general, la tendencia apuntaba en ese sentido y se vio una clara progresión a la supervivencia. Por eso, aún cabe mencionarlo en conversaciones serias sobre el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico.

Jamie DePolo: Desde luego. Claro que sí. Resultados muy alentadores. Como dijo, no son exactamente significativos en cuanto a la supervivencia general, pero creo que si me hubieran diagnosticado una enfermedad metastásica con este tipo específico de mutación genética, los resultados me animarían mucho.

Dr. Michael Method: Gracias, estoy de acuerdo contigo. Es muy importante que todos los pacientes con esa mutación ahora —en una situación de metástasis— deben ser considerados para su uso.

Para hablar de otro de estos extractos recientes —y este fue el extracto reciente n.º 19— tenemos un ensayo europeo que patrocinó GEICAM, uno de los grandes grupos cooperativos de España, que se denomina ensayo FLIPPER.

Este estudio específico observó a dos grupos diferentes de pacientes que tenían cáncer de mama con sensibilidad endocrina: uno de pacientes con diagnóstico de cáncer en estadio IV que recibían tratamiento de primera línea y el otro de pacientes que mostraron recurrencia después de 5 años de terapia endocrina en una situación metastásica.

En este ensayo, se pudo demostrar una supervivencia sin progresión significativa que fue especialmente importante en pacientes que tenían cáncer de mama metastásico de novo, lo que significa que, al momento del diagnóstico, el cáncer de mama estaba en el estadio IV. Entonces, ningún paciente había recibido terapia endocrina, y se beneficiaron significativamente, con un porcentaje de respuesta general del 68,3 %, frente a un 42,2 % en esa población de pacientes.

Y si bien se trató de un ensayo clínico de fase 2, se sumó a los datos que confirman el beneficio de usar este tipo de medicamentos que mencionamos al principio, que son los inhibidores de CDK4/6, en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2.

Jamie DePolo: Solo quiero aclarar: cuando empezó a hablar del estudio, dijo que tenía sensibilidad endocrina. ¿Esto quiere decir cáncer de mama positivo para receptores de hormonas? Solo quiero asegurar de que todos entiendan.

Dr. Michael Method: No. Es una buena pregunta, gracias por hacerla. Cuando hablamos de cáncer de mama positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2 nos referimos a una población de pacientes que tiene el potencial [para] responder a una terapia endocrina de cualquier tipo o que mostrará estos resultados.

La razón por la cual usamos los términos “sensibilidad endocrina” y no “resistencia endocrina” es que hay pacientes que han recibido terapia endocrina antes de su tratamiento, ya sea en etapas tempranas o estadios metastásicos, y volvieron a desarrollar enfermedad al momento de esta terapia endocrina o poco después. Y en esta población de pacientes, definimos que tienen resistencia endocrina porque han recibido terapia endocrina y mostraron recurrencia poco después.

Estamos hablando de la misma clase de pacientes, casos positivos para receptores de hormonas y negativos para HER2, pero que no han recibido terapia endocrina. Por lo tanto, por su propia naturaleza, la mayoría presenta sensibilidad endocrina, mientras, como ejemplo, existen tratamientos específicos para pacientes que han demostrado tener resistencia endocrina. Y cuando hablamos de terapia endocrina, estamos hablando de medicamentos orales como tamoxifeno, letrozol, anastrozol, es decir, en principio, los inhibidores de la aromatasa y los demás modificadores seleccionados de receptores de estrógeno que usamos en este espacio.

Jamie DePolo: Entonces, en el estudio FLIPPER, el grupo de personas que participaron tenían enfermedad metastásica y no habían recibido ningún antiestrógeno o, como lo conocemos, terapia hormonal. ¿Lo que el estudio buscaba era ver sí estos inhibidores de CDK4/6 podían ser un primer tratamiento eficaz para la enfermedad metastásica?

Dr. Michael Method: Es correcto, e incluyeron otra población de pacientes que eran recurrencias tardías. Así, estas pacientes con diagnóstico de cáncer de mama en estadio temprano recibieron terapia endocrina durante 5 años, como indicó, y varios años después —entonces, no cumplieron los criterios de resistencia endocrina, porque no mostraron recurrencia durante ni poco después, entonces, mostraron recurrencia distante después— esta población de pacientes sí tenía sensibilidad endocrina, porque no mostraron recurrencia durante el tratamiento o poco después. Y se observaron estas dos poblaciones. Y en el estudio FLIPPER, la población que se benefició más fue la avanzada temprana, es decir, quienes recibieron un diagnóstico de cáncer de estadio IV endocrino, o cáncer de mama positivo para receptores de hormonas que hizo metástasis, y que nunca recibieron terapia endocrina.

Jamie DePolo: Bien. Es muy bueno saberlo, entonces. Es muy bueno saberlo. Ya veo. ¿Algunos otros estudios que consideró especialmente interesantes?

Dr. Michael Method: Sí. Sí, varios. Y creo que probablemente podemos pasar al cáncer triple negativo. Nuevamente, una población muy difícil de tratar. Estas son pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que no tienen expresiones de estrógeno o progesterona o HER2/neu. Así que los denominamos casos de cáncer de mama triple negativo y, por su propia naturaleza, tienden a ser los tipos más agresivos de cáncer de mama que tratamos.

Esta población de pacientes se estudió en varios ensayos, de hecho, que se trataron en el Congreso de la ESMO, y uno de ellos se denominó el ensayo IMpassion131, y el otro fue un ensayo IMpassion adicional, el ensayo 031.

Ambos ensayos merecen mucha atención, especialmente porque es la población de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama la que parece beneficiarse más de la inmunoterapia. Y ambos ensayos observan el uso de inmunoterapia en combinación con la quimioterapia, y determinan sus beneficios potenciales.

Uno de los tratamientos de inmunoterapia, atezolizumab, que se ha estudiado anteriormente en el cáncer de mama triple negativo metastásico, ha demostrado ser de gran beneficio en combinación con la quimioterapia.

Los dos ensayos que se observaron en este congreso trataban sobre lo que llamamos escenario neoadyuvante, lo que significa la primera etapa, inmediata al diagnóstico. Y esto sería antes de la cirugía.

Y lo interesante que se observó en este ensayo fue que había dos combinaciones que usaban el mismo medicamento pero en diferentes formulaciones. Estos son el Taxol, o paclitaxel, y otro tipo de taxano que hemos llamado nab-paclitaxel, que es básicamente el mismo medicamento pero colocado en un liposoma, con el fin de reducir los efectos secundarios, toxicidades y problemas de hipersensibilidad que conlleva. Es un medicamento más caro, pero de hecho tiene más beneficios.

Y de hecho ambos se estudiaron en este espacio. Lo que es muy interesante es que el Taxol, que no está contenido en un liposoma —es decir, el Taxol regular, que hoy en día es el Taxol más barato y quizás más disponible— no se beneficia al estar acompañado de atezolizumab en un escenario con tratamiento neoadyuvante. Sin embargo, el nab-paclitaxel sí se benefició, y este fue el ensayo IMpassion031 que presentó Nadia Harbeck en el congreso.

Y en este ensayo, se observaron los casos de cáncer de mama triple negativo de estadio II y III que recibieron quimioterapia neoadyuvante en combinación con esta inmunoterapia. Y en esta población de pacientes, el índice de respuesta patológica completa —y solo para dejarlo claro, cuando administras tratamiento, el objetivo sería eliminar el cáncer. Esto no pasa siempre, y a veces hay que hacer cirugía para extirpar el cáncer restante después de que se administra tratamiento. El indicador del éxito y los resultados del cáncer de mama triple negativo guardan una estrecha relación con la capacidad de alcanzar un índice de respuesta patológica completa, es decir, sin ningún tumor después de la quimioterapia.

El índice de respuesta patológica completa aumentó de un 40 % a casi un 60 % en la población de pacientes que recibió la inmunoterapia. Y los pacientes que sí tenían el marcador de inmunoterapia —del que muchos de los oyentes pueden haber escuchado, se llaman casos positivos para PD-L1, que es la medida de un marcador inmunológico que sugiere una respuesta a estos medicamentos inmunológicos— esa diferencia era de un 70 % frente a un 50 %. Y esto presagia un resultado excelente en esta población de pacientes.

De hecho, esta fue una presentación y conjunto de datos extremadamente importantes, que básicamente sugerían que la adición de una inmunoterapia en la población de pacientes positivas para PD-L1 resultaba en una mejora muy significativa en el índice de respuesta patológica completa, y la expectativa sería el beneficio general y la supervivencia de esta población de pacientes.

Jamie DePolo: Gracias por mencionarlo. Tengo una pregunta. Dada la diferencia de los resultados, me parece —y no soy investigadora—, pero había una diferencia en el tipo de quimioterapia que la inmunoterapia —y quiero mencionar que la marca comercial es Tecentriq, porque creo que muchos oyentes la conocen de esa manera. Y en un caso se combinó con Taxol [nombre genérico: paclitaxel] y en otro caso se combinó con Abraxane [nombre genérico: nab-paclitaxel]. Y cuando se combinó con el Abraxane, los resultados fueron mucho más positivos que cuando se combinó con Taxol.

Entonces, para mí, esto es muy interesante, y no sé si quiere hablar de ello. Sé que dio mucho de qué hablar en la conferencia. Todos estaban tratando de saber por qué. ¿Fue solo la diferencia en quimioterapia? ¿Hubo una diferencia menor, digamos, en las personas que participaron? Entonces, estoy segura que va a dar mucho de qué hablar. No sé si tiene alguna opinión sobre las diferencias entre resultados.

Dr. Michael Method: No. Creo que es una pregunta muy buena. Como sabes, tener ensayos comparables, lado a lado, lamentablemente no es posible, y creo que todas las explicaciones que diste son posibles. Puede ser la población de pacientes, diferencias en factores de riesgo, cumplimiento terapéutico, etcétera.

Una de las cosas que se requiere a menudo con el uso de Taxol, este producto comercial en particular, es que le demos esteroides de manera rutinaria a esta población de pacientes para minimizar el riesgo de hipersensibilidad, porque se puede desarrollar en numerosos pacientes. Así que es un tratamiento de rutina. Y la pregunta que surgió además de las que hizo es si, al administrar esteroides, se está inhibiendo, previniendo o influenciando de alguna manera el impacto de una inmunoterapia sobre el tratamiento en ese momento. Y lo que creo es que, además de lo que ha mencionado, es uno de los que más se está hablando y, quizás, está siendo considerado. Pero es una pregunta, y puedo sinceramente decir que no tengo LA respuesta, pero creo que hay varias posibles respuestas.

Jamie DePolo: Bien. Sí. Gracias por ayudarnos a comprender. ¿Algunos otros estudios que consideró especialmente interesantes?

Dr. Michael Method: Bueno, tengo uno más que yo creo, en verdad, que tiene importancia para todos nuestros oyentes. Es la mini presentación oral 167, titulada “Evaluación longitudinal de falta de cumplimiento terapéutico con tamoxifeno (TAM) evaluada en suero entre pacientes premenopáusicas (pts) en la cohorte multicentro prospectiva CANTO”. Entonces, ¿por qué esta presentación de título tan largo es importante? Fue presentada por la Dra. Pistilli de Francia y es importante porque el cumplimiento de la terapia endocrina por el período que los pacientes tienen que sobrellevar los efectos secundarios es extremadamente importante. Y cuando hablamos de la relación riesgo/beneficio, tenemos que entender que cuando observamos los beneficios asociados con la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía y la terapia endocrina, una de las partes más importantes del tratamiento de una persona en esta población de pacientes —nuevamente, una población positiva para receptores de hormonas, negativa para HER2— puede ser esta terapia endocrina.

Y cuando observamos este ensayo —y este fue un seguimiento del ensayo inicial en el que se observaron los casos 1 año después del inicio— en ese punto, 1 de cada 6 mujeres habían interrumpido su terapia endocrina o no estaban cumpliéndola. En este momento, 3 años después, el 38,5 % de los pacientes no mostraban cumplimiento terapéutico.

Y existían muchas razones por las que no cumplían, pero, cuando vimos la publicación, que estaba disponible en ese momento —la autora principal fue Ann Partridge, y observamos lo que eso significaba para la supervivencia sin enfermedad en esa población de pacientes—, si a los 3 años no había cumplimiento, el riesgo de presentar enfermedad recurrente aumentaba en un factor de 2,3, o un múltiplo de 2,3, en comparación con quienes continuaron su tratamiento.

Y si bien entendemos que hay muchas razones por las que se interrumpe un tratamiento... es una situación horrible. Sientes dolor de huesos y músculos. Tienes bochornos, causados por muchas razones. Creo que eso es lo que nos indica, y por qué es tan importante, porque nos indica que nosotros, quienes cuidamos a pacientes, necesitamos mejorar en dos aspectos. Uno es comunicar el beneficio asociado con este tratamiento y, luego, ayudar a la paciente a través de este tratamiento, de manera que pueda obtener el beneficio, que es de verdad significativo para ella y sus resultados.

Y así, en mi opinión esto tiene una importancia enorme. Algo en lo que necesitamos concentrarnos, y debemos concentrarnos en que los pacientes toleren su terapia endocrina en el futuro. ¿Cómo podemos ayudar? Y, afortunadamente, en la actualidad tenemos varias alternativas, en lo que se refiere a tipos de medicamentos que podemos ofrecer. Algunas tienen diferentes perfiles de efectos secundarios que otras. Pero también hay que enfatizar el beneficio posible, para que los pacientes tengan la motivación y los incentivos para pasar por lo que a veces es un tiempo incómodo y difícil.

Jamie DePolo: Sí. Gracias por eso, y algo que agregaría es que en nuestro sitio web recibimos muchos, muchos comentarios, personas que hablan de los efectos secundarios de la terapia hormonal, ya sea con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa: bochornos, dolor de articulaciones, cosas así. Y yo sé que, como dijo, puede hacerte sentir horrible. Creo que me gustaría agregar que quiero animar a todos los pacientes que sienten estos efectos secundarios a hablar con su médico, porque existen tratamientos disponibles para aliviar algunos de ellos. No sé si es posible hacerlos desaparecer por completo, pero sé que hay cosas que pueden hacerlos mucho menos dolorosos.

Entonces, estoy completamente de acuerdo con usted. Gracias por mencionarlo.

Dr. Michael Method: No, y yo estoy completamente de acuerdo en que hay cosas que se pueden hacer, y es necesario informárselas al médico antes de interrumpir los medicamentos. Lo mejor para un paciente es continuar el tratamiento, pero buscando una manera de tolerarlo, o con un medicamento alternativo que cumpla la misma función. Y existen varias alternativas que podemos emplear. Entonces, para ambos casos, creo que ambos coincidimos en que esto es esencial para nuestros pacientes, es muy importante animar a nuestros pacientes a contarnos sobre estos síntomas que a veces no parecen importantes, pero ahora sabemos que sí lo son.

Jamie DePolo: Por supuesto. Dr. Method, muchas gracias. Esto ha sido de mucha ayuda. Si bien la ESMO fue virtual, ahora siento como si hubiera estado allí, así que agradezco el tiempo que nos ha dedicado.

Dr. Michael Method: Un placer, gracias.