“La combinación de un inhibidor de CDK4/6 con terapia hormonal debería ser el primer tratamiento para el cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2”

Este podcast llega a ustedes gracias al generoso apoyo de Lilly Oncology.  

Jamie DePolo: Hola, les damos la bienvenida al podcast de Breastcancer.org. Soy Jamie DePolo, anfitriona y editora sénior de Breastcancer.org. Estamos transmitiendo en vivo desde el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica de 2019 en Barcelona, España. 

Nuestro invitado es el Dr. Dennis Slamon, profesor de Medicina y vicepresidente ejecutivo de Investigaciones del Departamento de Medicina de UCLA. También se desempeña como director de investigaciones clínicas y traslacionales y como director del Revlon/UCLA Women's Cancer Research Program en el Jonsson Comprehensive Cancer Center de UCLA. Probablemente sea más conocido porque estuvo a cargo de la investigación clínica y de laboratorio que condujo al desarrollo de Herceptin, el primer medicamento para tratar específicamente el cáncer de mama positivo para HER2. El Dr. Slamon ha recibido numerosos premios por su trabajo como investigador. A principios de este mes, recibió el premio Lasker Award de 2019 a la investigación clínica y médica por su innovador trabajo con Herceptin. 

En este congreso, presentó los resultados de supervivencia general del estudio MONALEESA-3, en el que se examinó el uso de Kisqali junto con Faslodex para tratar el cáncer de mama en estadio avanzado positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2 en mujeres posmenopáusicas. Dr. Slamon, bienvenido al podcast. 

Dr. Dennis Slamon: Gracias. 

Jamie DePolo: ¿Podría darnos un breve resumen del estudio MONALEESA-3, por si alguno de nuestros oyentes no lo conoce? 

Dr. Dennis Slamon: El ensayo MONALEESA-3 está diseñado para estudiar un inhibidor de CDK4/6, en este caso ribociclib, en combinación con una terapia hormonal, específicamente una que es muy eficaz, fulvestrant, en comparación con la combinación de fulvestrant y un placebo. El objetivo es hacer un par de preguntas. Una sería: ¿cuál fue la supervivencia sin progresión del cáncer y ahora la supervivencia general? Pero también se intenta determinar si esta combinación resultaría particularmente eficaz si se diera como tratamiento de primera línea en lugar de lo que vemos como tratamiento de segunda línea. Desde que se obtuvieron los primeros datos, resultó claro que el medicamento se aprobó teniendo en cuenta que mejora la supervivencia sin progresión de la enfermedad, pero el criterio de valoración más difícil y más importante de alcanzar para las pacientes es la supervivencia general. Así, entre los primeros datos en este ámbito, estamos presentando información sobre la supervivencia general, y el ensayo MONALEESA se diseñó para estudiar precisamente eso. 

Jamie DePolo: Y fue... Mencionó esto. Fue único porque se trató del primer tratamiento para la enfermedad en estadio avanzado, algo nunca visto, creo. ¿Podría hablarnos un poco al respecto? ¿Por qué decidieron hacerlo de esa forma?  

Dr. Dennis Slamon: Era una pregunta importante para hacer y responder porque ha habido un debate continuo en muchas áreas con respecto a si se deben guardar los inhibidores de CDK4/6 para el tratamiento de segunda línea. Dado que existen varias terapias hormonales diferentes que... Si una paciente llegara a presentar recurrencia tras recibir el tratamiento inicial, podría ser lo correcto solo tratarla con otra terapia hormonal y beneficiarse con eso, y después agregar el inhibidor de CDK4/6 en la segunda línea para tratar la enfermedad metastásica. 

Lo que se examinó en el ensayo MONALEESA-3 fue... Se comparó a un gran número de pacientes, básicamente la mitad de la población de pacientes estudiada, que estaban recibiendo la combinación como tratamiento de primera línea y se planteó la pregunta: ¿habría una mejor ventaja en cuanto a la supervivencia general si la combinación se utilizara directamente como tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica? Y la respuesta es sí, sin lugar a dudas. Hay una diferencia muy significativa en términos estadísticos, pero, lo que es más importante, es una diferencia significativa desde el punto de vista clínico. Sabemos que la mediana de supervivencia general ni siquiera se ha alcanzado en la población entera. De modo que aún resta por ver la verdadera magnitud, pero está claro que se trata de un beneficio considerable que será significativo para las pacientes. 

Jamie DePolo: ¿Podría contarnos un poco sobre los resultados de supervivencia general? ¿Cuáles fueron las diferencias? 

Dr. Dennis Slamon: Son muchas… En este punto, tenemos una reducción del riesgo relativo del 28 %, pero necesitamos continuar el seguimiento del ensayo porque la mediana de supervivencia general ni siquiera se alcanzó en el grupo que recibió la combinación, mientras que sí se alcanzó en el grupo de referencia. 

Jamie DePolo: Entiendo, ¿y cuál era el período de seguimiento? ¿De cuánto tiempo estamos hablando? 

Dr. Dennis Slamon: Ahora estamos en unos cuarenta meses de seguimiento, y habrá un tercer análisis más adelante. Son todos análisis impulsados por episodios, así que cuando ha ocurrido un número determinado de episodios, observamos los datos y vemos cuál es la diferencia. En el primer análisis, hubo una tendencia, pero no observamos una diferencia estadísticamente significativa. En el segundo análisis, cuyos resultados estamos informando ahora, observamos esta gran diferencia, y ya cruzó el límite, lo que indica que esto va a seguir creciendo. Creo que va a ser una de dos: se va a mantener igual o va a aumentar, y lo probable es que aumente. Veremos qué ocurre cuando hagamos el tercer análisis. Pero todos los datos muestran que hay un efecto de trascendencia clínica y algo que es importante. 

Jamie DePolo: Ahora, ¿qué pasa con los efectos secundarios? ¿Notaron algo diferente, o más en este...? 

Dr. Dennis Slamon: Bueno, uno de los efectos secundarios clásicos de los inhibidores de CDK4/6 es la neutropenia por depresión de la médula ósea, y eso se sabe desde que se presentaron estos medicamentos. Es un tipo distinto de neutropenia con respecto a la que se observa en pacientes que reciben quimioterapia. La diferencia consiste en que las cifras de glóbulos blancos en general no bajan tanto como se ve en casos de quimioterapia. Tampoco se mantienen bajas por tanto tiempo. Se recuperan con mucha mayor rapidez, y eso se debe a que los medicamentos no son citotóxicos. Es decir, no matan células. Son medicamentos citostáticos. En el caso de las células sanas, detienen su crecimiento, y cuando la paciente descansa una semana del tratamiento —el ciclo consiste en 3 semanas de tratamiento y 1 semana de descanso—, la médula ósea se recupera con bastante rapidez. Hasta ahora, no ha habido necesidad de utilizar factores de crecimiento ni nada por el estilo. La médula sana se recupera enseguida. 

Así que, en ese sentido, ese es un efecto secundario conocido de esta clase de medicamentos. Tanto el palbociclib como el ribociclib tienen ese efecto, en mayor medida que el abemaciclib. El abemaciclib presenta menos neutropenia, pero tiene mayor toxicidad gastrointestinal, particularmente diarrea. 

También prestamos atención a la neumonitis, que es una inflamación de los pulmones. En Japón se informaron algunos casos de neumonitis grave, pero en el ensayo MONALEESA no observamos nada por encima de una neumonitis de grado 1 o 2. 

En ocasiones, hay disfunción hepática, de nuevo, nada que indique una hepatitis verdadera, solo alguna anomalía en las enzimas hepáticas, que también se recupera cuando el medicamento se suspende por un período breve. 

Y por último, con ribociclib parece que hubo un electrocardiograma, lo mencionó el Dr. Sledge esta mañana... Una observación en un informe particular que no ha derivado en problemas significativos con respecto al efecto en la paciente, pero estamos muy atentos a eso.  

Jamie DePolo: Bien, y mencionó una inflamación de los pulmones... La FDA acaba de solicitarles a las empresas que incluyan la advertencia adicional con respecto a la inflamación pulmonar en la ficha técnica de los inhibidores de CDK4/6... 

Dr. Dennis Slamon: Sí. 

Jamie DePolo: Pero parece que no observaron muchos casos. Es algo que ocurre rara vez. 

Dr. Dennis Slamon: En el ensayo MONALEESA, no vimos casos. Creo que la alarma se activó cuando vieron el efecto con abemaciclib en el estudio japonés. Es posible que haya algo singular en la población asiática, pero no lo sabemos todavía. Es necesario estudiar más el asunto. Sin embargo, cuando todos, debido a ese hallazgo... Los organismos, tanto la FDA como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, sigla en inglés), creo, solicitaron que se examinaran todos los datos. Los de MONALEESA se habían estudiado detenidamente, y no se observó nada por encima de un grado 1 o 2, ya fueran problemas respiratorios o neumonitis, ninguno se convirtió en un problema grave.  

Jamie DePolo: ¡Excelente! Es bueno saberlo. Para concluir, ¿qué significan estos resultados para las personas diagnosticadas con cáncer de mama en estadio avanzado positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2? ¿Esto va a cambiar la práctica? Es decir, sé que se habla del tema en relación con el tratamiento de segunda línea, pero ¿cree que se va a convertir en el tratamiento habitual? 

Dr. Dennis Slamon: Bueno, esa es la pregunta fundamental, y creo que justamente por eso se está hablando del estudio MONALEESA-3. Es el primer estudio que muestra que este debería el nuevo tratamiento de referencia en la primera línea contra la enfermedad metastásica. Si las diferencias fueran estadísticamente significativas, pero no tuvieran trascendencia clínica, se podría argumentar que sí, los números mejoraron un poco, pero no fue una gran mejora. Y sí, observamos una gran mejora. 

Así que creo que esto responde a la pregunta de si debemos esperar a utilizar estos medicamentos o no. Y en el caso de las mujeres diagnosticadas con enfermedad metastásica que sea positiva para receptores de hormonas y negativa para HER2, este medicamento debería utilizarse en combinación desde el principio. 

Jamie DePolo: Muchísimas gracias por su tiempo. Lo valoro mucho. 

Dr. Dennis Slamon: De nada.