Jamie DePolo: Hola. Gracias por escucharnos. El Dr. Aditya Bardia es profesor adjunto de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y director del Programa de Investigación sobre Cáncer de Mama del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts. En el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio del año 2021, el Dr. Bardia presentó los resultados del ensayo EMERALD, en el que se comparó el medicamento experimental elacestrant con el estándar de atención en mujeres posmenopáusicas y en hombres diagnosticados con cáncer de mama metastásico, positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2 que creció durante el tratamiento con terapia hormonal y un inhibidor de CDK4/6. El estándar de atención es Faslodex o un inhibidor de la aromatasa.
Hoy está con nosotros para hablar sobre los resultados y lo que significan para las personas diagnosticadas con este tipo de cáncer de mama. Dr. Bardia, bienvenido al podcast.
Dr. Aditya Bardia: Gracias por invitarme.
Jamie DePolo: Antes de hablar sobre los resultados del estudio EMERALD, quisiera comenzar por decir que, como Faslodex, elacestrant es un regulador que reduce los receptores de estrógeno, pero elacestrant es un comprimido y Faslodex se administra mediante inyección. Antes de hablar sobre el estudio EMERALD, ¿podría explicar cómo funciona elacestrant y en qué se diferencia del tamoxifeno y de los inhibidores de la aromatasa?
Dr. Aditya Bardia: Por supuesto. Elacestrant es un degradador, o bloqueador, selectivo de los receptores de estrógeno y, en ese sentido, se diferencia del tamoxifeno, porque este último es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno. Es decir, elacestrant no solo se une a los receptores de estrógenos, sino que los degrada, lo cual el tamoxifeno no puede hacer. En cuanto a la diferencia respecto de los inhibidores de la aromatasa, estos últimos no bloquean los receptores de estrógeno, sino que reducen la cantidad de estrógeno. No afectan para nada al receptor como tal. Los inhibidores de la aromatasa funcionan disminuyendo la cantidad de estrógeno.
El mecanismo de acción de elacestrant es nuevo en el sentido de que es un bloqueador selectivo de los receptores de estrógeno que se toma por vía oral, lo cual antes no existía en la práctica clínica.
Jamie DePolo: Muy bien, gracias. Y supongo que la mayoría de las personas prefieren tomar un comprimido que tener que aplicarse una inyección en el consultorio del médico una vez al mes, según entiendo, como es el caso de Faslodex.
Dr. Aditya Bardia: Sí, exacto, esa es la ventaja de elacestrant, tiene doble beneficio. Por un lado, se toma por vía oral, en lugar de administrarse como inyección, como es el caso de fulvestrant. Por otro lado, en modelos preclínicos, y esto lo vimos también en el ensayo []EMERALD , elacestrant es mejor que fulvestrant en términos de resultados clínicos.
Jamie DePolo: Excelente. Entonces, para comenzar, ¿podría darnos un resumen del estudio EMERALD y de sus resultados?
Dr. Aditya Bardia: Por supuesto. EMERALD fue un ensayo clínico de fase 3 en el que se comparó de manera directa elacestrant con la terapia endocrina de referencia, que puede incluir fulvestrant o un inhibidor de la aromatasa. Fue un ensayo a nivel mundial en el que se inscribieron más de 400 pacientes, a los que se aleatorizó en una relación 1:1 para recibir elacestrant o terapia endocrina de referencia.
En lo que respecta a los resultados del estudio, el ensayo fue positivo. Cumplió con los criterios de valoración principales. Los pacientes que recibieron elacestrant tuvieron un riesgo un 30 % más bajo de presentar progresión de la enfermedad o muerte en comparación con la terapia endocrina de referencia. También se observó un subgrupo de pacientes que tenían una mutación específica en los receptores de estrógeno llamada mutación de ESR1. Son mutaciones específicas del receptor de estrógeno , y en ese subgrupo se observó una reducción del 45 % del riesgo de presentar progresión de la enfermedad o muerte a favor de elacestrant, comparado con la terapia endocrina de referencia.
Por último, en cuanto a la supervivencia global, la tendencia también se inclinó a favor de elacestrant, comparado con la terapia endocrina de referencia. Así que el ensayo cumplió con su criterio de valoración principal: demostró que elacestrant es un mejor agente endocrino, comparado con la terapia endocrina de referencia, en términos de resultados.
En cuanto a los efectos secundarios, los pacientes que recibieron elacestrant experimentaron más náuseas que con la terapia endocrina de referencia, pero, fuera de eso, el resto de los eventos adversos fueron similares con respecto a los resultados globales.
Jamie DePolo: Bien. Gracias. Quisiera preguntarle sobre los tratamientos previos que habían recibido los pacientes del estudio. Según entiendo, en el caso de todos los pacientes del estudio, el cáncer había crecido durante el tratamiento con terapia hormonal y un inhibidor de CDK4/6. ¿Es correcto?
Dr. Aditya Bardia: Eso es totalmente correcto. Si analizamos el ámbito terapéutico, el tratamiento de primera línea está compuesto por terapia endocrina más un inhibidor de CDK4/6. En algún punto, los pacientes experimentan una progresión de la enfermedad con el tratamiento de primera línea y luego reciben terapia endocrina de segunda línea, y es ahí cuando entra en juego el ensayo EMERALD. Se diseñó como un ensayo clínico de segunda y tercera línea. Una vez que los pacientes experimentaron progresión de la enfermedad con el tratamiento de primera línea, se comparó elacestrant con la terapia endocrina de referencia, que es la que se usa en la práctica clínica.
Jamie DePolo: Bien. Disculpe mi ignorancia, pero hay algo que no entiendo. Si el cáncer había crecido durante el tratamiento con un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de la aromatasa o Faslodex, entonces la terapia de referencia en su estudio era Faslodex o un inhibidor de la aromatasa. Creo que eso es lo que no entiendo, porque, para mí al menos, aunque seguro no estoy entendiendo bien, pareciera que el cáncer ya había crecido con esos tratamientos, entonces ¿por qué esa se convierte en la terapia de referencia? Eso es lo que me resulta confuso.
Dr. Aditya Bardia: Sí, por supuesto, es una pregunta excelente que suele surgir bastante, de hecho, surgió también ayer. La clave aquí es que se produce un cambio en la terapia endocrina. Si un paciente recibe un inhibidor de la aromatasa más un inhibidor de CDK4/6 como primera línea, entonces administramos fulvestrant como segunda línea. Cambiamos el tipo de terapia endocrina antes de administrar la quimioterapia, porque esta última es mucho más tóxica, produce más efectos secundarios y es menos efectiva que la terapia endocrina.
Volviendo al ejemplo que mencionabas, si un paciente recibe un inhibidor de la aromatasa más CDK4/6 como primera línea y luego exhibe progresión de la enfermedad, entonces debería administrarse fulvestrant como segunda línea. No se usa el mismo agente endocrino, se usa otro distinto como tratamiento de segunda línea, y de esa manera se diseñó este ensayo.
También podemos analizar el escenario opuesto. Si un paciente recibe fulvestrant más un inhibidor de CDK 4/6 como primera línea antes de exhibir progresión de la enfermedad, debería administrarse un inhibidor de la aromatasa como segunda línea. La idea es cambiar el tipo de terapia endocrina y obtener el mejor resultado de las opciones terapéuticas disponibles antes de recurrir a la quimioterapia.
Jamie DePolo: Ya veo. Ya veo. Gracias por la aclaración. La idea es que haya otra opción, de tercera línea, antes de recurrir a la quimioterapia, porque en verdad eso es lo que se quiere evitar, si es posible porque, como usted dijo, es más tóxica.
Dr. Aditya Bardia: Eso es totalmente correcto. Eso es totalmente correcto. Y esa fue la intención: ¿podemos encontrar una opción más nueva de terapia endocrina que produzca mejores resultados para los pacientes y permita retrasar la administración de quimioterapia intravenosa o tóxica?
Jamie DePolo: Bien. Quisiera preguntarle un poco acerca de la mutación de ESR1. Según entiendo, es probable que los tipos de cáncer que la desarrollan sean más resistentes a la terapia hormonal, ya sea Faslodex o un inhibidor de la aromatasa. ¿Es correcto?
Dr. Aditya Bardia: Es correcto. La resistencia se produce más frente a los inhibidores de la aromatasa que frente a fulvestrant, porque lo que sucede con las mutaciones de ESR1 es que el tumor se vuelve independiente de estrógeno, y los inhibidores de la aromatasa funcionan disminuyendo los niveles de estrógeno. Por ende, si el tumor es independiente de estrógeno, los inhibidores de la aromatasa no funcionarán. Técnicamente, los degradadores de los receptores de estrógeno, como fulvestrant, deberían funcionar en ese contexto, pero el problema es que fulvestrant no es el mejor degradador de estos receptores. Por eso hay una necesidad y un interés por desarrollar mejores degradadores de los receptores de estrógeno, como elacestrant.
Jamie DePolo: Ya veo. Ya veo. Bien. Otra pregunta que quería hacerle. Mencionó que en su investigación futura se analizará una combinación de elacestrant con un inhibidor de CDK4/6. ¿Cree que esto podría avanzar y convertirse en un tratamiento de segunda línea en lugar de en uno de tercera línea si demuestra ser exitoso o es demasiado pronto para saberlo?
Dr. Aditya Bardia: No, por supuesto. Ese es precisamente el objetivo y te explicaré por qué. En el estudio EMERALD se incluyó tanto una segunda como una tercera línea. Y, si un medicamento se aprueba, se utilizará en el contexto del tratamiento de segunda o de tercera línea. Pero también podemos buscar una terapia combinada de primera línea. Hoy en día, se administran un inhibidor de la aromatasa más CDK4/6, o a veces fulvestrant más inhibidores de CDK4/6 como primera línea. Si elacestrant es un mejor agente endocrino, se terminará combinando con un inhibidor de CDK4/6 en el contexto terapéutico de primera línea. Y ese es el plan siempre, más bien un estudio planificado, diría , evaluar la administración de este SERD por vía oral con un inhibidor de CDK4/6 en primera línea.
Jamie DePolo: Bien. Bien. Suena muy prometedor. Para terminar, si estuviera hablando con sus pacientes diagnosticados con este tipo de cáncer de mama en particular, ¿qué significan para ellos los resultados de EMERALD ? Sé que la empresa que fabrica elacestrant está trabajando para recibir la aprobación de la FDA. ¿Cree que esto sucederá pronto? ¿Le parece que se convertirá en la terapia de referencia?
Dr. Aditya Bardia: Eso creo. En el futuro, podría convertirse en la terapia de referencia; dependerá de los plazos de una posible aprobación regulatoria. En general, diría que son muy buenas noticias en este campo, y lo digo por tres razones. La primera es que es magnífico ver una nueva opción de terapia endocrina para los pacientes diagnosticados con cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno.
La segunda es que hay otras empresas que están desarrollando varios degradadores selectivos de los receptores de estrógeno que se administran por vía oral. Es positivo para el sector en general que estos SERD de administración por vía oral puedan ser mejores que los agentes endocrinos que están disponibles en la actualidad.
Y la tercera es que estos medicamentos tienen la capacidad de funcionar incluso en el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano y, si se administran en este contexto, existe la posibilidad de evitar la recurrencia de la enfermedad o la metástasis.
Por lo tanto, significa un gran avance en el campo de las terapias endocrinas en general porque es posible que exista una nueva opción y otras opciones similares que fabricarán otras empresas.
Jamie DePolo: Muchísimas gracias, Dr. Bardia. Esta charla ha sido muy útil para comprender estos resultados.
Dr. Aditya Bardia: Por supuesto. Gracias por invitarme.
