Trodelvy ofrece beneficios para el cáncer de mama (seno) positivo para receptores de hormonas

Este podcast es posible gracias a Lilly.

Jamie DePolo: Hola, gracias por escucharnos. La Dra. Hope Rugo es profesora de Medicina en la división de Hematología y Oncología del Centro Oncológico Integral para la Familia Helen Diller de la Universidad de California en San Francisco, donde dirige el Programa de Educación sobre Ensayos Clínicos y Oncología Mamaria. La Dra. Rugo también forma parte del Comité Profesional de Asesoría (PAB) de Breastcancer.org. Es una de los investigadores principales de varios ensayos clínicos y ha publicado cientos de artículos científicos con revisión de especialistas.

En el congreso de 2022 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, sigla en inglés), la Dra. Rugo presentó los resultados del estudio clínico TROPiCS-02, diseñado para evaluar si la terapia dirigida Trodelvy (nombre genérico: sacituzumab govitecan-hziy) podía ofrecer más beneficios que la quimioterapia para los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2 previamente tratado. Actualmente, Trodelvy está aprobado para tratar el cáncer de mama metastásico triple negativo tratado previamente. Ahora, la Dra. Rugo está con nosotros para analizar los resultados del ensayo. Bienvenida al podcast, Dra. Rugo.

Dra. Hope Rugo: Muchas gracias por invitarme.

Jamie DePolo: Bueno, antes de analizar los resultados, ¿podría explicarnos brevemente qué es Trodelvy y cómo funciona?

Dra. Hope Rugo: Por supuesto. Este área es realmente emocionante en este momento para el tratamiento de todos los tipos de cáncer, pero, por supuesto, hemos obtenido datos relevantes sobre el cáncer de mama en los últimos años. Estos tipos de medicamentos se denominan “conjugados anticuerpo-fármaco” y el componente principal es un anticuerpo dirigido a un receptor que se expresa a un nivel mayor en células cancerosas que en células sanas. 

Luego, hay un conector. Este conector, de hecho, es realmente interesante, porque, aunque no lo sepan, tomó décadas desarrollar un conector que se pueda absorber de manera selectiva en las células cancerosas. Estos conectores tienen que permanecer estables en el torrente sanguíneo, pero absorberse en las células tumorales por enzimas que pueden están incrementadas en el tumor, y eso ha tomado mucho tiempo. 

Y luego tenemos la carga útil o fármaco citotóxico. Entonces, tenemos el anticuerpo, la carga útil enlazada al conector que permanece estable en el torrente sanguíneo y que puede ser absorbido en la célula tumorosa. La carga útil tiene ser potente. El fármaco tiene que estar activo a concentraciones conocidas como “nanomolares”, pero en realidad no sabemos si debe estar exactamente en esta concentración. En realidad, solo necesita ser un fármaco potente en una concentración muy baja. 

Luego, ocurre un proceso fascinante. El receptor de la célula cancerosa tiene que tener la siguiente característica: cuando el anticuerpo se adhiere al receptor en la célula cancerosa, este introduce el complejo conjugado anticuerpo-fármaco en la célula. Entonces, básicamente el receptor se internaliza. Y luego se absorbe. Las proteinasas o enzimas en la célula absorben el conector y liberan la toxina. 

La primera generación de conjugados anticuerpo-fármaco funcionó muy bien, pero solo en tipos de cáncer con una expresión muy alta del receptor al que se dirigió el anticuerpo. Sin embargo, la nueva generación del conjugado anticuerpo-fármaco tiene conectores que se absorben más fácilmente en la célula cancerosa y, además, tiene toxinas con membrana permeable o hidrofílica (es decir, soluble en agua) que pueden fugarse de las células cancerosas y matar a las células circundantes, lo cual se denomina “efecto espectador”.

Ahora, básicamente, tenemos una nueva forma de transportar toxinas, o de administrar una quimioterapia más dirigida al tumor. Aunque estos son agentes de quimioterapia, sin dudas tienen toxicidad como la quimioterapia, pero tienen un nivel mucho menor y menos acumulable que los medicamentos simples de quimioterapia, y además dirigen mayormente la toxina a la célula cancerosa.

Jamie DePolo: Gracias. Bueno, voy a utilizar una analogía, para asegurarme de que estoy entendiendo. Es como si estos tipos de medicamentos fueran una especie de proyectil o bomba inteligente, porque tienen proteínas, si ese es el término adecuado, y se enlazan con la célula cancerosa y liberan la quimioterapia en esas células sin afectar necesariamente a todo el cuerpo como sí lo hace la quimioterapia tradicional.

Dra. Hope Rugo: Bueno, esa fue la idea inicial cuando usamos trastuzumab emtansina, a la que nos referimos como T-DM1, para la enfermedad positiva para HER2, pero este no es el caso ahora. Usé el término “bomba inteligente” un millón de veces, y no, no es en realidad la proteína, sino el anticuerpo, los anticuerpos monoclonales, que se adhieren a los receptores en la superficie de la célula que se parecen a una proteína. 

Sin embargo, la idea de la bomba inteligente solo tenía como blanco a una célula que tenga expresión alta, como una célula positiva para HER2. Pero, de hecho, T-DM1, e incluso los anticuerpos simples como trastuzumab, no funcionaron en la enfermedad negativa para HER2 o con niveles bajos de HER2. Por otro lado, pareciera que los ADC nuevos tienen fugas, así que no son tan inteligentes, ¿no?

Jamie DePolo: ¿Es una especie de bomba inteligente entonces?

Dra. Hope Rugo: Claro. Es una forma muy inteligente de utilizar esta tecnología para matar también a las células cercanas o que tienen una expresión menor a las de tu blanco. Entonces, en el caso de sacituzumab govitecan [marca comercial: Trodelvy], por ejemplo, la idea es que el anticuerpo tiene como blanco el receptor Trop-2. Este receptor envía señales a las células cancerosas, y se lo ha asociado a peores resultados en casos de cáncer, y se ve en muchos casos de cáncer, en alrededor del 80 %, pero sabemos que las expresiones de este receptor varían mucho. 

Por lo tanto, estos ADC nuevos deben funcionar independientemente del grado de expresión. Los ADC anteriores, que ahora están aprobados tanto para la enfermedad positiva para HER2 como para la enfermedad con niveles bajos de HER2, trastuzumab deruxtecan [marca comercial: Enhertu], o T-DX-d, también tienen el mismo “efecto espectador”. De allí se acuñó el término “efecto espectador”. Sin embargo, creo que es un mecanismo importante en el funcionamiento general de estos medicamentos.

Jamie DePolo: Bien. Muy bien, gracias. Ahora sí, pasemos al estudio TROPiCS-02. Hubo tres presentaciones y usted realizó una de ellas sobre los diferentes resultados de este estudio. ¿Puede resumir los resultados? Sé que presentó los resultados de la supervivencia general, los cuales parecían bastante prometedores.

Dra. Hope Rugo: Sí. Bueno, sacituzumab es una conjugación anticuerpo-fármaco Trop-2. Está vinculado a una clase de agentes de quimioterapia denominados “inhibidores topoisomerasa I”. Estos agentes bloquean una enzima que es importante para la supervivencia de la célula. De hecho, hay un medicamento de quimioterapia llamado “irinotecan” que tuvo cierta eficacia para el cáncer de mama y está aprobado para el cáncer colorrectal, por ejemplo, y su metabolito activo es el SN-38, que es la carga útil. 

Como ya sabemos, y como usted mencionó anteriormente, sacituzumab es muy efectivo para el cáncer de mama triple negativo. Hay estudios en donde se está evaluando la administración temprana de sacituzumab en el tratamiento para el cáncer de mama triple negativo que no responde a la inmunoterapia, y también su administración en combinación con inmunoterapia para intentar mejorar los resultados. También hay estudios en curso sobre la etapa temprana de cáncer de mama triple negativo. 

No obstante, en los estudios iniciales donde se evaluó sacituzumab govitecan, observamos actividad en casos de cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2 que recibieron varios tratamientos de quimioterapia para la enfermedad metastásica, en los cuales la respuesta fue de un 30 %, y, además, el tiempo en que la enfermedad se controló también fue impresionante. El cáncer de los pacientes se mantuvo controlado por un período más largo de lo que normalmente vemos en las líneas posteriores de tratamientos de quimioterapia.

Por lo tanto, TROPiCS se diseñó para evaluar la eficacia de sacituzumab en esos pacientes. En el estudio, se incluyeron pacientes que habían recibido al menos dos, pero no más de cuatro, líneas de quimioterapia específica para la enfermedad metastásica. Además, una población tratada homogéneamente, lo cual es importante. Se requería que todos los pacientes hayan recibido un inhibidor de CDK4/6, y esto es importante, ya que hemos visto que en los pacientes que recibieron junto con la terapia endocrina estos agentes de terapia dirigida increíblemente efectivos, la enfermedad era relativamente más resistente en las siguientes líneas del tratamiento, aunque aquellos que recibieron un inhibidor de CDK4/6 vivieron por más tiempo.

Queríamos que el estudio se llevara a cabo en una población real. Todos tenían que recibir el inhibidor de CDK4/6. Ya hemos probado que en los pacientes que recibieron, en promedio, tres líneas de quimioterapia previamente, casi la mayoría tenían la enfermedad en las vísceras: hígado, pulmón, etcétera, lo que nosotros llamamos “afectación visceral”. Esta población de pacientes, tan distinta de la que padece la enfermedad triple negativa, el tiempo promedio entre el diagnóstico de la enfermedad metastásica y la aleatorización fue de cuatro años.

Actualmente, sabemos que los pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas tienen una supervivencia promedio de un poco más de cinco años, lo cual no significa mucho más tiempo. Estos pacientes ya tuvieron cuatro años. Es por esta razón que realmente necesitábamos saber por cuánto tiempo podíamos ayudar a los pacientes a vivir en esta situación y si podíamos extender la supervivencia, porque sabemos que, después que haber recibido un promedio de tres líneas de quimioterapia para la enfermedad metastásica, contamos con menos opciones y los medicamentos ya no funcionan de la misma manera. Además, los efectos secundarios cumulativos hacen que el tratamiento sea muy difícil. 

Entonces, los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos para recibir sacituzumab o un tratamiento elegido por el médico, que consta de una opción de quimioterapia. En esta población de pacientes, de los cuales la mayoría habían recibido anteriormente capecitabina, alrededor del 50 % recibió eribulina, un agente de quimioterapia muy eficaz Hemos mostrado en el congreso de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO, siglas en inglés) del 2022 y publicamos ahora en la revista científica Journal of Clinical Oncology que la supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga en los pacientes que recibieron sacituzumab.

Hubo una cuestión en cuanto a la diferencia promedio, que fue de un mes y medio. Sin embargo, eso fue debido a que el cáncer progresó en los primeros dos meses, más allá del grupo de tratamiento, ya que estos casos de cáncer resultaron ser muy resistentes al tratamiento. Sin embargo, cuando mirábamos a seis, nueve o doce meses, observamos que había más pacientes vivos y libres de avance de la enfermedad en todos estos lapsos de tiempo. Lo que me impactó fue la cantidad de pacientes con vida y sin avance de la enfermedad a los 12 meses, una cantidad tres veces mayor.

Las estadísticas para estos estudios son muy complicadas. Es realmente difícil de calcular, y como oncólogos, siempre nos preguntamos: ¿Cómo se nos ocurrió esta idea? Pero ahora, muchos estudios están utilizando lo que se llama “diseño de estadística jerárquica”. En este diseño, cada criterio tiene que ser significativamente mejor con los agentes experimentales antes de que poder pasar al próximo criterio. Entonces, el primer criterio que evaluamos fue la supervivencia libre de avance, la cual fue significativamente mayor. Luego de observar este resultado, evaluamos la supervivencia general.

Cuando presentamos el primer criterio en ASCO, no había casos suficientes para evaluar la supervivencia general. Aunque, según los números, la supervivencia general era superior en los pacientes que recibieron sacituzumab, no era significativamente superior. Sin embargo, cuando presentamos el segundo análisis preliminar en la ESMO, teníamos casi 400 casos. Es importante recordar que hubo 543 pacientes aleatorizados y 390 casos de supervivencia.

Este es un análisis mucho más concluyente para comprender lo que sucedió con los pacientes naturalmente en sus casos de cáncer de mama metastásico. Y lo que hemos demostrado con este análisis es que la supervivencia general fue significativamente superior en los pacientes que recibieron sacituzumab, lo cual es un resultado muy alentador. La diferencia promedio fue de 3,2 meses y el número absoluto fue de 11,2 meses para la quimioterapia y 14,4 para sacituzumab. Esta diferencia es significativa.

Además, para mí, el criterio del porcentaje de pacientes con vida a los 12 meses, que fue un 47 % para la quimioterapia y un 61 % para sacituzumab, es muy importante cuando pienso en qué decirles a mis pacientes y cuál es la forma más eficaz de tratarlos. Por ende, esto fue muy importante, porque tuvimos beneficios en la supervivencia, evaluamos la respuesta, la tasa de beneficio clínico y el tiempo de la respuesta. Todos estos criterios fueron superiores en el tratamiento con sacituzumab y, de hecho, las únicas respuestas completas se vieron con sacituzumab.

También examinamos la calidad de vida, y encontramos que hubo un retraso significativo del deterioro global del estado de la salud y de la calidad de vida y menos fatiga en el tratamiento con sacituzumab en comparación con el tratamiento seleccionado por el médico. Observamos varios resultados diferentes reportados por los pacientes, diferentes subanálisis en la presentación de mi colega Aditya Bardia, y vimos que, en esos análisis también, hubo un retraso significativo en el deterioro en casi todos los diferentes factores que evaluamos que podían ser importantes para nuestros pacientes, que se llaman “escalas funcionales” y “escalas de síntomas”.

El único síntoma que fue algo peor con sacituzumab fue la diarrea, pero se puede controlar fácilmente retrasando el tratamiento y reduciendo las dosis, o también indicando un tratamiento antidiarrea. Interesantemente, no es algo que haya visto muy seguido en otras poblaciones de pacientes. La diarrea no es un síntoma que vea con frecuencia, pero es posible que haya diferencias entre las distintas poblaciones en cuanto a esta toxicidad. 

También observamos nuevamente la seguridad, la cual es muy importante cuando examinamos estos medicamentos nuevos, porque hay que sopesar la seguridad con los beneficios, y no hemos visto nuevas señales preocupantes en cuanto a esto. Los principales problemas son la neutropenia, y, como acabo de mencionar, la diarrea, pero es especialmente importante que se controle la neutropenia a fin de entender y tratar de manera proactiva a los pacientes que reciben este conjugado anticuerpo-fármaco.

Jamie DePolo: Bien. Entonces la neutropenia, quiero dejar en claro para quienes nos están escuchando, es un recuento bajo de glóbulos blancos. Y eso incrementa el riesgo de contraer infecciones, ¿no?

Dra. Hope Rugo: Bueno, esto es muy específico. En realidad, no nos importa tanto el recuento de glóbulos blancos, a menos que esté por debajo de 1.000, ya que, en ese caso, sabremos que la cantidad de neutrófilos es baja. 

Los glóbulos blancos tienen diferentes componentes, y unos de los más importantes son los neutrófilos. Sabemos que los linfocitos juegan un papel importante, pero no sabemos con certeza cómo evaluarlos en pacientes con tumores sólidos, como el cáncer de mama. Pareciera que los linfocitos son más importantes en los casos en que se ha realizado un trasplante de médula ósea o algo similar, en donde la inmunidad está alterada. 

Pero, en los pacientes que reciben quimioterapia estándar, la neutropenia es una toxicidad muy, muy común. En estos casos, lo importante no es el recuento general de glóbulos blancos, sino los neutrófilos. Solíamos llamarlos “mini policías”. Los neutrófilos son pequeñas células que combaten las infecciones de forma más eficaz que cualquier otra cosa. 

Lo fascinante es que, antes de que tuviéramos factores de crecimiento que podían mantener a los neutrófilos estables, cuando los neutrófilos estaban bajos, veíamos llagas o aftas bucales o que la mucosa o revestimiento de los intestinos no prevenían eficazmente el ingreso de las bacterias al sistema. Por lo tanto, si el número de neutrófilos es bueno (es decir, oscilando los 1.000, un poco más o un poco menos), entonces el paciente está protegido contra ese tipo de infección.

Entonces, ahora lo que hacemos es indicar un factor de crecimiento preventivo (que sea de nombre genérico filgrastim) y administrarlo por inyección subcutánea. Son muy eficaces para prevenir la neutropenia causada por sacituzumab, aunque también lo es reducir la dosis del fármaco. En los pacientes que tienen la denominada “neutropenia”, reducir la dosis es un método de control importante.

Jamie DePolo: Muy bien, gracias. Entonces, a modo de síntesis rápida: en los pacientes del estudio, Trodelvy fue más eficaz, mejoró la supervivencia libre de progresión de la enfermedad y la supervivencia general, y ofreció la misma calidad de vida o una mejor en comparación con el tratamiento con quimioterapia.

Dra. Hope Rugo: Claro. Es exactamente así. Creo que es un resumen excelente.

Jamie DePolo: En una oración.

Dra. Hope Rugo: Me parece muy importante, porque he estado trabajando en esto durante décadas, y no creíamos que realmente lograríamos un buen margen en la supervivencia como criterio de valoración en varios ámbitos y el único estudio que evaluó la quimioterapia en pacientes que recibieron varías líneas de tratamiento previo para la enfermedad positiva para receptor de hormonas, la que casi todos los pacientes padecen, fue el ensayo llamado EMBRACE. Este estudio se realizó antes de que pudiéramos subdividir y entender el significado biológico de los diferentes subtipos.

En este ensayo, se examinó el medicamento de quimioterapia eribulina y se lo comparó con una carta de agentes de quimioterapia, muy similar a las que usamos en TROPiCS-02. Los investigadores observaron que la eribulina mejoró el resultado y la supervivencia, pero la diferencia promedio de supervivencia fue un rango apenas por debajo de dos meses. Y así fue que eribulina se aprobó y se convirtió en el estándar de atención. Ahora tenemos un medicamento superior a la eribulina que se administró en el 50 % de los pacientes.

Por lo tanto, esto representa un gran avance en esta población de pacientes, pero también tenemos que pensar en esto en el contexto del resto de los medicamentos a disposición, que, por supuesto, será la próxima pregunta.

Jamie DePolo: Sí. Quiero preguntarle sobre los casos de cáncer con niveles bajos de HER2 en este estudio. De nuevo, sé que eso lo presentó uno de sus colegas en el estudio, y pareciera que Trodelvy está aprobado para tratar el cáncer de mama triple negativo metastásico. Según los resultados, ahora Trodelvy puede ofrecer beneficios contra la enfermedad positiva para receptores de hormonas y negativa para HER2. Además, parece que, si recuerdo correctamente, puede ser efectivo contra la enfermedad con niveles bajos de HER2. ¿Podría explayarse sobre eso?

Dra. Hope Rugo: Bueno, creo que es necesario que expliquemos esto, no para redireccionar la pregunta en absoluto, sino, analizarla en el contexto de trastuzumab deruxtecan. No diría que además puede tratar la enfermedad. En el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2, alrededor de dos tercios de los tumores de los pacientes tienen una expresión baja de HER2 sin amplificación de genes. Es decir, no cumplen el criterio de la enfermedad positiva para HER2, pero tampoco tienen una expresión cero.

Es importante tener en cuenta que nuestras herramientas para examinar HER2 fueron diseñadas a fin de diferenciar entre positivo (es decir, que puedes recibir trastuzumab) y negativo, no para diferenciar entre los niveles bajos de la expresión. Hay muchos estudios desarrollándose para entender esto y también hay una discordancia entre diferentes patólogos. En un artículo científico reciente, ocho patólogos examinaron muestras de tumores y tuvieron una discrepancia mayor sobre pacientes que tenían la llamada enfermedad con niveles bajos de HER2 “1+” frente a “enfermedad 2+”. Quiero decir, discrepancias significativas. 

Todavía tenemos dificultades para diferenciar entre cero y 1+, y lo estamos evaluando. Sin embargo, como ya sabemos, se demostró que trastuzumab deruxtecan, voy a llamarlo “T-DXd”, presenta resultados superiores magníficos frente al tratamiento anterior de segunda línea estándar para el cáncer de mama positivo para HER2, T-DM1. Se demostró una diferencia enorme con un valor p que ninguno de nosotros había visto antes. Esperamos ansiosamente ver mejoras en la supervivencia en los próximos meses, en lo posible en algún próximo congreso a fin de año, y si no el año que viene. 

Creo que es un gran avance para el tratamiento del cáncer de mama positivo para HER2, y ahora se está evaluando en casos de etapa temprana. Cuando se hicieron los estudios iniciales con T-DXd, también se examinaron pacientes que tenían una expresión baja de HER2, incluso HER2-0, porque supusieron que, a partir de los datos preclínicos realizados en animales y en líneas celulares, etcétera, ocurriría este denominado “efecto espectador”.

La idea era que se recibía una pequeña señal. Entonces, iniciaron lo que se llama “estudio marco de fase I” y trataron aproximadamente a 54 pacientes. Obtuvieron una muy buena respuesta y un muy buen control de la enfermedad, similar a lo que hemos comentado sobre sacituzumab en el estudio de fase I inicial. El número de pacientes que tenían HER2-0 era muy bajo, por lo que fue difícil realizar una evaluación. En consecuencia, los investigadores diseñaron el próximo estudio que se focalizaría en examinar pacientes con niveles bajos de HER2, principalmente 1+ o 2+ sin ampliación de genes, y pacientes con enfermedad positiva para receptores de hormonas.

A diferencia del ensayo TROPiCS-02, el número promedio de líneas de quimioterapia que recibieron los pacientes fue solo una. El 70 % de los pacientes habían recibido inhibidores de CDK4/6. Alrededor del 90 % tenía enfermedad visceral. Era un grupo de pacientes que habían recibido menor tratamiento. Tal como se presentó en ASCO y se publicó en la revista científica New England Journal of Medicine, los investigadores observaron mejoras formidables en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia general en el grupo con enfermedad positiva para receptores de hormonas.

Por otro lado, en una especie de análisis exploratorio realizado en los 58 pacientes que tenían la enfermedad triple negativa también hubo indicadores de beneficio. Debido a esos datos, había que tomar una decisión de cómo evaluar el estado de HER2 en niveles bajos y si esto afectaría la eficacia de sacituzumab. Entonces, volvimos atrás y analizamos lo siguiente: De nuevo, hay que recordar que la capacidad de diferenciar entre los pacientes HER2-0 de los 1+ no es grandiosa, pero lo hicimos centralmente en los pacientes tratados en TROPiCS, por supuesto. 

Hallamos, como es de imaginar, que hubo más pacientes que tenían niveles bajos de HER2, aunque no muchos más, que los pacientes con HER2-0. De nuevo, esto es lo que observamos. Quizá alrededor del 60 % o 65 % tenía niveles bajos de HER2, y el resto, HER2-0. Básicamente, queríamos evaluar si había beneficios diferenciales con sacituzumab, pero no los hubo. 

Con sacituzumab, se vieron mejores resultados frente al tratamiento de elección del médico en todos los grupos de pacientes con respecto a la sobrevivencia libre de progresión. Ya analizaremos la supervivencia general en el próximo análisis, pero esto fue interesante. Este subanálisis no estaba planeado, y la especie de beneficio relativo fue apenas superior en el grupo con niveles bajos de HER2 en comparación con el grupo con HER2-0. Los números fueron diferentes: dos tercios frente a un tercio, aproximadamente. No se pueden sacar muchas conclusiones de un subconjunto de análisis que no estaba planeado ni que fue la intención principal del estudio. De todas maneras, nos dio la confianza de que este medicamento funciona más allá de si hay niveles bajos de HER2. 

En cuanto a los niveles bajos de HER2, comentaré brevemente lo siguiente: alrededor de dos tercios de los casos de cáncer positivo para receptores de hormonas y alrededor de un tercio de la enfermedad triple negativa son 1+ o 2+ sin ampliación de genes para HER2. Hasta ahora, no sabemos si esto tiene un impacto independiente en el pronóstico (y por lo tanto, en el resultado) fuera del hecho de que tiende a definir a un grupo de pacientes: aquellos que biológicamente presentan una enfermedad con mayor sensibilidad al tratamiento frente a aquellos que no presentan sensibilidad al tratamiento. De esta manera, pudimos dividir los casos de cáncer, aunque no usamos esta división clínicamente, en subcategorías de expresión del gen ARN, llamados “subtipos intrínsecos”, y hay un grupo que se ve más comúnmente entre los casos de cáncer triple negativo, llamados “basaloide”. Curiosamente, es mucho menos probable que el subtipo basaloide tenga niveles bajos de HER2. Hay mayores probabilidades que sean HER2-0, y bien sabemos que ese es un grupo de tumores en pacientes que no responden tan bien al tratamiento o que no lo hacen por mucho tiempo.

Por eso creo que el tema de los niveles bajos de HER2 es fascinante. Es decir, lo estamos usando para predecir el beneficio de trastuzumab deruxtecan, pero no parece tener impacto en el pronóstico por sí solo. Por esto, lo examinamos en sacituzumab, en TROPiCS-02, y creo que son datos de confirmación de gran ayuda. 

Jamie DePolo: Muy bien, gracias. Quiero preguntarle, considerando todas sus investigaciones, ¿hay algún estudio en marcha diseñado con el fin de separar con más precisión los tipos de cáncer con niveles bajos de HER2, positivos para HER2 y HER2-0? ¿Es algo que se esté investigando? Sé que dijo que esto no afecta necesariamente el pronóstico aún, pero tal vez si se pudieran realizar pruebas más eficientes para averiguar esto, ¿podríamos ver que sí afecta el pronóstico? Me da curiosidad.

Dra. Hope Rugo: No lo sé. Hay algunos datos de un estudio llamado “DAISY” que se llevó a cabo en Francia, que es asombroso. De hecho, en la ESMO de 2022, se presentaron algunos datos de este estudio en donde examinaron (en otros estudios también se examinó) este tipo de expresión heterogénea de niveles bajos de HER2 en diferentes partes de un tumor y en distintas muestras de una misma parte. 

Como sabemos, los tumores tienen una expresión heterogénea de HER2. Hemos visto que los casos de cáncer positivos para HER2 responden mejor a la terapia dirigida si el tumor tiene un mayor número de células positivas para HER2 que si tiene una menor cantidad. Y, obviamente, no se van a extirpar todos los tumores en una enfermedad metastásica. Sin embargo, creo que sería muy interesante para el futuro intentar de imaginar maneras potenciales de obtener más información sobre la expresión heterogénea de HER2.

No sé si conseguiremos mejores pruebas de identificación. Hay un estudio llamado “DESTINY-Breast06” en el que se está evaluando la expresión de niveles ultrabajos de HER2 para intentar abordar esta cuestión. Se están estudiando alrededor de 800 pacientes en primera línea de quimioterapia con enfermedad positiva para receptores de hormonas y negativa para HER2, no solo con niveles 1+ y 2+, sino también pacientes con una expresión ultrabaja, mayor a 0 pero menor a 1+. Será sumamente interesante ver si el medicamento es igual de eficaz en pacientes con la enfermedad con expresión ultrabaja de HER2.

En general, se cree que si lo será, y este tipo de diferenciación con los niveles bajos de HER2 es un poco forzada. No obstante, fue lo que motivó a realizar el estudio y supuso grandes resultados y aprobación, eso no se puede negar, y una nueva opción de tratamiento para nuestros pacientes. Esto nos lleva a la pregunta, ¿realmente creemos que los pacientes con la enfermedad HER2-0 inicialmente no se beneficiarán de T-Dxd? No. 

Sin embargo, ahora condujo al siguiente paradigma o enfoque de tratamiento: el uso preferente de T-Dxd en los pacientes que tienen la enfermedad con niveles bajos de HER2 y positiva para receptores de hormonas en la segunda línea de tratamiento. Para tratar la enfermedad triple negativa, se usa sacituzumab, respaldado por datos de fase III, pero queremos entender la eficacia de estos medicamentos en secuencia. 

Y ese es el próximo paso de nuestra investigación. Por otra parte, para la tercer subcategoría de cáncer de mama más común a nivel mundial, tenemos sacituzumab govitecan como opción de tratamiento en los pacientes con HER2-0. Además, por supuesto, analizaremos la eficacia de sacituzumab en una población de pacientes con menos líneas de tratamiento.    

Jamie DePolo: Bueno. Creo que ha contestado mi última pregunta, pero la voy a hacer de todos modos. Bueno, a fin de poner en contexto toda esta información, supongamos que me diagnostican la enfermedad metastásica positiva para receptores de hormonas y… Bueno, no voy a definir un estado para HER2 porque parece que no es relevante. En síntesis, imaginemos que tengo enfermedad metastásica. Y ya he recibido tratamiento previo. ¿Qué significan estos nuevos resultados para mí ahora? 

¿Tengo más opciones? ¿Cuál es la secuencia ahora? ¿Qué les diría a sus pacientes?

Dra. Hope Rugo: Bueno, como primer punto, creo que la subcategoría sí importa bastante. En los pacientes que tienen enfermedad positiva para HER2, hay un camino aparte para el tratamiento. Esto es sumamente importante, porque el estado positivo para HER2 (3+ detectado por inmunohistoquímica, mirando la proteína o a la amplificación de genes), en estos pacientes, la terapia dirigida para HER2 es crítica e impacta significativamente en la supervivencia. 

Si excluimos ese grupo de pacientes, tenemos pacientes con la enfermedad triple negativa o positiva para receptores de hormonas. En esa población de pacientes con enfermedad positiva para receptores de hormonas, ahora estamos observando a aquellos con una pequeña expresión de HER2, lo que llamamos “niveles bajos de HER2”, en la segunda línea de tratamiento, en el marco de una reglamentación reciente aprobada en los Estados Unidos. Sin embargo, hay que recordar que estamos hablando de quimioterapia, y el primer tratamiento que estos pacientes recibieron fue la terapia endocrina secuencial con agentes dirigidos (inhibidores de CDK4/6, inhibidores de la aromatasa, fulvestrant). Todavía estamos trabajando en estos medicamentos de vía oral, como el fulvestrant, que también se debatió en la ESMO. Todavía no sabemos cómo estudiarlos exactamente. Todavía no lo sabemos. Pero sí se están evaluando otros agentes: everolimus; alpelisib, que tiene eficacia aunque presenta problemas de toxicidad, y otros agentes. 

Esto es todo lo que hacemos de formal secuencial. En la primera línea de tratamiento de quimioterapia, indicamos capecitabina porque se administra por vía oral, no ocasiona pérdida del cabello y les permite a los pacientes tener bastante libertad. Si toleran y metabolizan la capecitabina, es una gran opción de tratamiento. Luego, pasamos a la segunda línea de tratamiento para la enfermedad positiva para receptores de hormonas. Allí, observaremos la expresión de HER2. Si hay niveles bajos de HER2, indicaremos T-DXd. 

Habrá algo de pérdida del cabello y uno de los efectos secundarios principales que tenemos que controlar son las náuseas. Aquí corremos el riesgo de padecer la enfermedad pulmonar intersticial, y tenemos que ser muy, pero muy cuidadosos. Los pacientes que muestran opacidades pulmonares de patrón reticular basal en una tomografía computarizada de tórax, pero no presentan ningún síntoma tienen que resistir [la] medicación y se los debería tratar con una dosis más baja de esteroides hasta que las opacidades desaparezcan. Y luego pueden reiniciar el tratamiento. Generalmente, volvemos a comenzar con la misma dosis, a menos que esto no se resuelva tan rápido. 

Si el paciente presenta síntomas relacionados con la neumonitis o la enfermedad pulmonar intersticial, por ejemplo, dificultad para respirar, tos, niveles bajos de oxígeno, no puede continuar con el tratamiento con T-DXd porque ha habido muertes por esta causa. Como verán, se trata de un componente realmente crítico. ¿Qué hacemos con los pacientes, entonces? Tengo varios pacientes que han padecido previamente neumonitis inducida por everolimus, o incluso por algún otro medicamento de quimioterapia.

En esos casos, se excluyó a los pacientes de los ensayos clínicos. De todas maneras, es necesario que controlarlos de cerca e intervenir de forma temprana en estos casos. No hay que esperar para realizar las tomografías computarizadas, especialmente en el primer año. No recomiendo esperar más de nueve semanas durante el primer año, y en el caso de que haya muy pero muy bien, tal vez se podría esperar hasta 12 semanas. Sin embargo, no es bueno esperar a que los síntomas aparezcan, y esa es una pregunta que se ha hecho muchas veces.

En síntesis, eso es lo que se está haciendo en esa población de pacientes. En una población de pacientes con enfermedad triple negativa, yo indicaría sacituzumab, porque en los datos de la fase III del estudio se demuestra que más de 500 pacientes tuvieron mejoras en la supervivencia general. 

Ahora, se pasa ese tiempo o recibimos pacientes que tienen enfermedad positiva para receptores de hormonas y HER2-0. En esa población de pacientes, indicaría sacituzumab. El estudio requería que los pacientes hayan recibido previamente dos líneas de quimioterapia. En alguna ocasiones, somo flexibles y lo usamos en etapas anteriores porque notamos menos toxicidad y mayor eficacia. Si te apegas al estudio estrictamente, se debería administrar luego de que el paciente reciba dos líneas de quimioterapia, y, en los pacientes que ahora han recibido trastuzumab deruxtecan o sacituzumab, dependiendo del subgrupo, yo indicaría otro agente en secuencia. Tampoco tiene que administrarse inmediatamente uno después del otro, sino que puede ser luego de otra línea de quimioterapia, porque, de hecho, he visto pacientes que se han beneficiado de la secuencia.

Luego, existe otra área totalmente aparte: cómo tratar a los pacientes con metástasis en el cerebro. Sabemos, por ejemplo, que T-DXd es eficaz en pacientes con metástasis en el cerebro. Hay estudios en los que se está examinando esto en combinación con sacituzumab govetican. Lo que queremos es poder indicar estos medicamentos en secuencia también. 

En síntesis, es importante tener en cuenta los efectos secundarios, el bajo recuento de neutrófilos que hemos comentado antes para sacituzumab y asegurarnos de controlar la neutropenia y la diarrea. En primer lugar, para los pacientes que reciben tratamiento con T-DXd, creo que es crucial el buen control de las náuseas. El antipsicótico Olanzapine en dosis muy bajas ha sido mi gran aliado, porque funciona muy bien para retrasar las náuseas. Si se toma todas las noches antes de ir a la cama, ayuda a los pacientes a dormir mejor y no provoca los efectos secundarios de los medicamentos antináuseas. Para terminar, es importante controlar la neumonitis.  

Jamie DePolo: Bien. Dra. Rugo, muchas gracias. Esta charla ha sido muy informativa. Gracias por su tiempo.

Dra. Hope Rugo: Muy bien. Gracias a ustedes por su interés y por escribir este recurso educativo tan importante.