¿Por qué los tipos de cáncer de mama resistentes a la quimioterapia no responden a la inmunoterapia?

Según un estudio preliminar, cuando las células de cáncer de mama sobreviven a la quimioterapia, desarrollan puntos de control inmunitario que protegen a las células contra los medicamentos de inmunoterapia.

La investigación se publicó en el número del 8 de diciembre de 2022 de la revista Nature Cancer. Lee el resumen disponible en inglés de “Breast cancer cells survive chemotherapy by activating targetable immune-modulatory programs characterized by PD-L1 or CD80” (Las células de cáncer de mama sobreviven a la quimioterapia mediante la activación de programas inmunomoduladores selectivos y caracterizados por PD-L1 o CD80).

Keytruda (nombre genérico: pembrolizumab) es un tipo de medicamento de inmunoterapia llamado “inhibidor de puntos de control inmunitario”. Keytruda se utiliza para tratar el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano y avanzado.

Jemperli (nombre genérico: dostarlimab-gxly) es otro inhibidor de puntos de control inmunitario que se emplea para tratar el cáncer de mama en estadio avanzado con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) que creció durante o después del tratamiento.

Los puntos de control inmunitario son proteínas del cuerpo que ayudan al sistema inmunitario a diferenciar entre las células propias y los invasores externos, como las bacterias dañinas o el cáncer. A veces, las células cancerosas encuentran maneras de utilizar estas proteínas de puntos de control inmunitario como escudo para evitar que el sistema inmunitario las identifique y las ataque.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario actúan de manera selectiva sobre estas proteínas de punto de control inmunitario y ayudan al sistema inmunitario a reconocer y atacar las células cancerosas. La PD-1 es un tipo de proteína de punto de control que se encuentra en las células T, que son las células del sistema inmunitario encargadas de circular por todo el cuerpo en busca de señales de enfermedad o infección. La PD-L1 es otra proteína de punto de control que se encuentra en muchas células sanas del cuerpo. Cuando la PD-1 se une a la PD-L1, impide que las células T eliminen una célula.

Aun así, algunas células cancerosas tienen gran cantidad de PD-L1 en la superficie. Esto impide que las células T eliminen esas células cancerosas. Un medicamento inhibidor de puntos de control inmunitario que impide que la PD-1 se una a la PD-L1 permite que las células T ataquen las células cancerosas.

Los tipos de cáncer de mama que no responden a la quimioterapia tampoco responden bien a los inhibidores de puntos de control inmunitario. En este estudio, los investigadores querían entender por qué ocurre esto, así que observaron células humanas de cáncer de mama que se habían tratado con quimioterapia. Los investigadores también analizaron la manera en que las células de cáncer de mama respondieron a la quimioterapia y a los inhibidores de puntos de control inmunitario en ratones.

Descubrieron que cuando las células de cáncer de mama no responden a la quimioterapia, quedan inactivas o latentes (como si se durmieran) en lugar de morir a causa de la quimioterapia. Los científicos llaman “senescencia celular” a este estado de latencia o inactividad. 

Los investigadores identificaron dos tipos de células de cáncer de mama latentes. Cada tipo expresaba distintos puntos de control inmunitario que les permitían a las células cancerosas desactivar las células T.

“Algunos tipos de cáncer de mama no responden bien al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, pero nunca se ha logrado entender del todo por qué”, señaló en una declaración James Jackson, PhD, profesor titular de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad Tulane. “Descubrimos que evitan el control inmunitario mediante la expresión de un programa complejo y redundante de genes de puntos de control y genes inmunomoduladores. El tumor cambia por completo después de la quimioterapia y se convierte en esta cosa que, básicamente, está diseñada para bloquear la acción del sistema inmunitario”.

Los investigadores trataron ambos tipos de células de cáncer de mama latentes con medicamentos que actuaban de manera selectiva sobre los puntos de control inmunitario expresados por las células. Aunque algunas de las células respondieron, la mayoría no lo hicieron.

“Nuestros hallazgos revelan el desafío de eliminar la enfermedad residual poblada de células senescentes que activan complejos programas inhibidores del sistema inmunitario”, explicó el Dr. Jackson. “Las personas con diagnóstico de cáncer de mama necesitarán estrategias racionales y personalizadas que actúen sobre los puntos de control específicos provocados por la quimioterapia”.

Se trata de un estudio preliminar, y es posible que falten varios años para que los resultados se apliquen a las personas con diagnóstico de cáncer de mama. Aun así, el estudio ofrece información importante sobre cómo la quimioterapia puede cambiar las células de cáncer de mama. También brinda más información acerca de por qué la inmunoterapia tal vez no funcione después de la quimioterapia.

Es probable que los estudios futuros permitan desarrollar medicamentos de inmunoterapia capaces de actuar de manera selectiva sobre puntos de control inmunitario distintos de PD-L1.

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