Avances en el tratamiento del cáncer de mama

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Jamie DePolo: Hola a todos. Soy Jamie DePolo, editora sénior de Breastcancer.org. Estamos transmitiendo podcasts desde la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer de 2018 en Chicago. Mi invitado es el Dr. C. Kent Osborne, que se desempeña como director del Centro Oncológico Integral de la Facultad de Medicina en Baylor, donde también es profesor, y es presidente distinguido de Investigación de Cáncer Dudley and Tina Sharp. Desde 1992, ha sido codirector del Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio, el mayor congreso científico del mundo sobre cáncer de mama. Su investigación se centra en mejorar la eficacia de los medicamentos de terapia hormonal y de terapia dirigida para tratar la enfermedad positiva para HER2, y ha recibido numerosos reconocimientos por sus contribuciones en el campo de la investigación del tratamiento del cáncer de mama. 

Bienvenido al podcast, Dr. Osborne.

C. Kent Osborne: Muchas gracias.

Jamie DePolo: Comenzó a ejercer en la década de los setenta...

C. Kent Osborne: Sí.

Jamie DePolo: Hace apenas unos años. ¿Cómo han cambiado sus conocimientos sobre cáncer de mama y los tratamientos desde esa época?

C. Kent Osborne: Bueno, creo que han cambiado drásticamente desde entonces. Sabíamos muy poco de la biología de la enfermedad en ese momento. Estábamos empezando a aprender acerca del receptor de estrógeno, cómo regulaba el avance del cáncer de mama y cómo inhibirlo. En ese momento, el tratamiento era el mismo para todos: una mastectomía radical, que a menudo incluía la radiación de la pared torácica. Pero, fuera de un estudio clínico, no existían otros tratamientos. Recién comenzaba a estudiarse el tratamiento adyuvante, por lo que no era algo periódico, y el tratamiento del cáncer de mama metastásico también era muy rudimentario con medicamentos de un solo agente, como Cytoxan o 5-FU, o el metotrexato. En comparación con la actualidad, todo era muy rudimentario, y hoy es extremadamente diferente de cuando comencé a ejercer.

Jamie DePolo: Pareciera que, en la actualidad, las cosas son más dirigidas o específicas. Sabemos mucho más de la biología de la enfermedad.

C. Kent Osborne: Sí. Es cierto, y creo que eso dio lugar a lo que, hoy en día, llamamos “medicina de precisión”. Es tener en cuenta las características del paciente y del cáncer para personalizar el tratamiento. Ahora, podemos hacerlo en mayor medida que en la década de los setenta, por supuesto.

Jamie DePolo: En su opinión, ¿cuáles de los cambios que ha notado han tenido el mayor impacto?

C. Kent Osborne: Sí, creo que hay varios. Uno fue el cambio en el concepto que teníamos sobre la diseminación del cáncer de mama. Y durante décadas, desde finales de la década de 1890, cuando Halsted planteó la hipótesis de que el cáncer de mama hacía metástasis de forma centrífuga, siempre en conexión con el primario, y que no existía tal cosa como la metástasis de transmisión hemática. Y esa hipótesis, cuando se observaban los datos que surgían de los estudios originales de mastectomía radical, no se sostenía porque la mayoría de las pacientes aun así presentaban recurrencia y morían por la enfermedad, pese a la realización de una mastectomía radical.

Entonces, el cambio ocurrió en los años setenta, en gran parte cuando personas como Bernie Fisher y otras dijeron que la razón por la que las personas presentaban recurrencia y morían no estaba relacionada con el alcance de su cirugía de mama, sino con la presencia de micrometástasis que ya estaban presentes en el momento del diagnóstico. Eso llevó a las siguientes dos ideas: Una es una cirugía menor: no se necesita realizar una mastectomía radical si la supervivencia depende de la existencia de metástasis en otras partes del cuerpo que no se tratan con cirugía, ¿verdad? Y la otra, dar algún tipo de tratamiento sistemático además de la cirugía para eliminar esas diseminaciones de cáncer que estaban allí y no se podían encontrar mediante ningún análisis, pero que sabíamos que estaban allí en muchas pacientes.

Ese fue uno de los cambios más grandes: el cambio por una cirugía menor y un tratamiento sistémico para ingresar al torrente sanguíneo y eliminar esas metástasis. Así que lo mencionaría como un cambio importante, un cambio conceptual que llevó a diferentes tratamientos. Podría resultar sorprendente qué considero que podría ser el mejor y más importante cambio en la enfermedad metastásica: la introducción de los bifosfonatos —ni siquiera el tratamiento de referencia contra el cáncer—. Y la razón es que puedo recordar que, hace 30 y 40 años, siempre había varias pacientes en el hospital que sufrían dolor en los huesos, fracturas múltiples, etc., y su calidad de vida mejoró mucho con los bisfosfonatos y, ahora, con los inhibidores del ligando RANK.

Aún no curamos el cáncer de mama metastásico, pero estamos creando mejores tratamientos. Y, en términos de calidad de vida, los bifosfonatos cambiaron eso drásticamente. Ya no vemos compresión medular. Ya no vemos dolor en los huesos en la medida en que lo veíamos antes, por lo que se logró una gran mejora en el resultado en esas pacientes.

Jamie DePolo: Así que —ahora que estamos en esta reunión—, ¿cuáles son las áreas más interesantes o prometedoras de investigación del cáncer de mama en este momento?

Dr. C. Kent Osborne: Sí. Creo que hay varias áreas diferentes. Una sería: ¿podemos ver las mismas respuestas favorables a la inmunoterapia o inmunooncología que vimos en algunos otros tumores? Eso está por verse. Todavía no lo sabemos. Según algunos datos preliminares prometedores, algunas pacientes pueden beneficiarse, pero los estudios están en curso y aún no sabemos quiénes y en qué medida podrían beneficiarse de la inmunoterapia. Es un área de estudio muy importante. Hay mucha gente investigando en este campo. Otra sería continuar nuestros esfuerzos para identificar las llamadas “vías de proliferación” en el tumor de una persona.

Jamie DePolo: ¿Y qué es eso?

C. Kent Osborne: Identificar qué vía de supervivencia en la célula es responsable del crecimiento del tumor. Piénselo del siguiente modo: Cada célula de nuestro cuerpo, una célula normal o una célula cancerosa, tiene varias vías diferentes, probablemente seis o siete, que la mantienen viva bajo diversos factores estresantes. El cáncer se apodera de una de esas vías, la amplifica y la vuelve más activa, y así uno enferma de cáncer. Ahora bien, el problema es que esperábamos encontrar indicios de qué vías eran importantes al observar las mutaciones en los tumores, y eso ayudó un poco, pero no tanto en el caso del cáncer de mama, como sí ocurrió con otros tipos de cáncer. Lo que sí descubrimos es que hay cientos de estas mutaciones o miles de estas alteraciones en el ADN del tumor de cada persona. Entonces, una de las cosas importantes en este momento es averiguar cuál de esas mutaciones es fundamental para el crecimiento del tumor a fin de que podamos bloquearla.

Creo que una de las formas de hacerlo es acoplar las alteraciones del ADN con proteínas que se expresan como resultado de esas mutaciones. Algunas de esas mutaciones son inocuas —no le hacen nada al tumor—, mientras que otras estimulan una proteína que hará crecer el tumor. Entonces, esta es una especie de área nueva, llamada “proteogenómica”, para tratar de averiguar cuál es la vía de proliferación en tu tumor a diferencia del mío a fin de poder atacarlo de manera adecuada. Así que diría que esa es otra área importante.

Por último, ahora tenemos tratamientos bastante buenos contra el cáncer de mama. Algunos funcionan y son curativos, pero muchas pacientes desarrollan resistencia. O bien tienen resistencia al medicamento al principio, o bien el tumor responde durante un tiempo, y, años después, la paciente adquiere resistencia. Y comprender los mecanismos por los cuales un tumor nos aventaja, aventaja al medicamento y se vuelve resistente es otra área clave de investigación. Porque si podemos comprenderlos, podremos usar esos tratamientos para bloquear esas vías de escape al principio del tratamiento y evitar que se desarrolle dicha resistencia.

Jamie DePolo: En esta reunión de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR, sigla en inglés), se lo honrará con el Premio Distinguido de la AACR 2018 por logros científicos extraordinarios y liderazgo en la investigación del cáncer de mama. ¡Felicitaciones!

C. Kent Osborne: Gracias.

Jamie DePolo: Y esto es, en parte, por su administración del Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio. Entonces, para nuestros oyentes, ¿puede explicar brevemente por qué los congresos como esta reunión y el Simposio de San Antonio son tan importantes para el progreso en el tratamiento del cáncer de mama?

C. Kent Osborne: Bueno, así es como educamos a otros médicos y científicos sobre lo que hacemos. En lugar de tener que esperar hasta ver la publicación, pueden tenerla de primera mano aquí. Y es solo una forma de diseminar el mensaje para que dos personas no estudien exactamente lo mismo o repitan lo que otra persona ya hizo. Podemos decir que es una manera de educar a otros científicos y, fundamentalmente, al público. Creo que hicimos un trabajo deficiente a lo largo de los años en lo que respecta a educar al público sobre los logros de la ciencia y lo que hacemos. Entonces, esta es otra forma, a través de medios como este, de ayudar a educar al público sobre cómo funciona la ciencia, cuáles son los logros alcanzados y cómo estamos armando el rompecabezas. En última instancia, debería conducir a una cura en la mayoría de los tipos de cáncer.

Jamie DePolo: Hablando de cura, hablamos mucho sobre tratamientos. Pero ¿qué hay de una cura? Es decir, ¿cree que es posible una cura para el cáncer de mama? ¿Estamos más cerca?

C. Kent Osborne: Bueno, creo que ahora estamos curando a varias personas. Creo que el cáncer de mama positivo para HER2, que solía ser una de las formas más agresivas de la enfermedad, ahora es altamente curable con los nuevos tratamientos que tenemos. Por lo tanto, estamos curando a muchas personas diagnosticadas con cáncer de mama mediante cirugía y, luego, tratamiento adyuvante con terapia endocrina; es decir, un tratamiento para bloquear el estrógeno en tumores positivos para receptores de estrógeno, o terapia dirigida a HER2 para ese subconjunto de tumores, y quimioterapia para los tumores negativos para receptores de estrógeno (ER, sigla en inglés) y HER2. Pero donde estamos fracasando es en el cáncer de mama metastásico. Para mí, uno de los misterios es por qué podemos curar a una persona con diseminaciones microscópicas en los huesos o hígado —metástasis microscópicas en otras partes del cuerpo—, pero no podemos hacer lo propio cuando se tiene un tumor que mide un centímetro en el hígado.

¿A qué se debe? ¿Por qué es diferente? Y hay muchas posibles razones: para ese momento, tal vez ya haya demasiadas mutaciones y el tumor tal vez sea más agresivo. O bien, cuando se trata de un tumor por cáncer de mama que crece en la mama, se trata de algo conocido, porque es donde crece el tejido mamario normal. Y, en la actualidad, podemos erradicar un tumor de cáncer de mama que se presenta en la mama fácilmente con mucha frecuencia con el tratamiento administrado antes de la cirugía.

Tal vez cuando se da en otro lugar y se propaga a un órgano distante, la mera falta de familiaridad de las células en ese tejido genera tensiones en la célula y, luego, la célula activa múltiples vías de supervivencia para mantenerse viva. Y allí, como se mencionó anteriormente, existen diversas vías que una célula puede tomar para sobrevivir bajo diversas tensiones. Tal vez en la mama tome solo una o dos, pero cuando llega a un foco metastásico, toma múltiples vías de supervivencia, lo que hace que sea más difícil de matar con nuestros tratamientos de referencia. Entonces, ese es el gran dilema, y no hemos podido curar la enfermedad metastásica. Creo que es uno de los ejes centrales de nuestra investigación actual.

Jamie DePolo: Bien. Muchas gracias. Valoro el tiempo que nos ha dedicado.

C. Kent Osborne: De nada.