Verzenio mejora la supervivencia general en el cáncer de mama (seno) positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2 en estadio avanzado

Este podcast es posible gracias a Lilly.

Jamie DePolo: Hola, gracias por escucharnos. El Dr. Matthew Goetz es profesor de oncología y farmacología en Mayo Clinic. En el congreso de 2022 de la ESMO, el doctor Matthew Goetz presentó los resultados preliminares sobre la supervivencia general del estudio MONARCH 3, donde se compara la terapia dirigida Verzenio combinada con un inhibidor de aromatasa frente al tratamiento solo con un inhibidor de aromatasa a fin de combatir el cáncer de mama en estadio avanzado positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2. Ahora, el Dr. Matthew Goetz está con nosotros para analizar los resultados del estudio. Bienvenido al podcast, Dr. Goetz.

Dr. Matthew Goetz: Gracias, Jamie. Estoy ansioso por compartir esta charla.

Jamie DePolo: Bueno, para que todos estemos en la misma página y entendamos de lo que estamos hablando, ¿nos podría decir qué tipo de tratamiento es Verzenio, cómo funciona, y cómo se utiliza actualmente?

Dr. Matthew Goetz: Bueno, Verzenio, también llamado “abemaciclib”, que es el nombre genérico, es un inhibidor de CDK4/6 que se administra por vía oral. Es un medicamento que está actualmente aprobado para el tratamiento de la enfermedad metastásica positiva para receptor de estrógeno o la enfermedad metastásica positiva para receptores de hormonas y negativo para HER2. En la actualidad, está aprobado en los Estados Unidos y globalmente para tratar pacientes en la primera y segunda línea de tratamiento, en estos contextos está aprobado en combinación con terapia hormonal. 

También está aprobado como monoterapia en pacientes que tuvieron progresión previa en el tratamiento de quimioterapia y terapia hormonal. Hace aproximadamente un año, se aprobó por la FDA de los Estados Unidos como tratamiento adyuvante en pacientes de riesgo alto, es decir en pacientes con cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno y negativo para HER2 en estadio avanzado en el contexto adyuvante.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Ahora sí, ¿nos podría resumir el estudio MONARCH 3? ¿Qué se analizó? ¿Qué pretendían hacer con ello?

Dr. Matthew Goetz: Bueno, el estudio MONARCH 3 es un estudio clínico donde se investiga si añadir abemaciclib a la terapia hormonal estándar mejora la supervivencia sin progresión. La supervivencia sin progresión, en este contexto, es la manera estándar de evaluar la eficacia de un medicamento en el entorno metastásico. Existen tres inhibidores de CDK4/6 que se emplean para tratar el cáncer de mama: El primero en introducirse al mercado fue palbociclib, en ocasiones referido como “Ibrance”. Luego se introdujo el segundo, ribociclib, y abemaciclib fue el tercero. 

Cuando comparamos los resultados de la supervivencia libre de enfermedad, en los distintos estudios donde se han analizado los inhibidores de CDK4/6, hemos visto que el beneficio en cuanto a la supervivencia sin progresión es realmente casi el mismo. Por esta razón, la mayoría de los investigadores pensaron que estos medicamentos eran intercambiables. Es decir, que simplemente podías elegir entre ellos según los efectos secundarios. 

Tal vez algunas compañías de seguro hayan firmado contratos con algún inhibidor de CDK4/6 en particular, pero, en realidad, son todos muy parecidos y eso es lo que las personas pensaban. Sin embargo, lo que había comenzado a surgir fue que, cuando analizamos el segundo criterio de valoración de la supervivencia general, comenzamos a preguntarnos si un paciente viviría más si recibe estos medicamentos que si no los recibe, que es una pregunta muy diferente, pero muy importante. Y en la respuesta hemos obtenido datos opuestos. 

En primer lugar, con el fármaco ribociclib, hemos obtenido datos consistentes en el ámbito de la primera y segunda línea de tratamiento. Tanto en pacientes premenopáusicas como posmenopáusicas. Añadir ribociclib a la terapia hormonal mejora la supervivencia general. Con abemaciclib, en uno de los estudios de la segunda línea de tratamiento, el estudio MONARCH 2, se comprobó que añadir abemaciclib a la terapia hormonal, en este caso fulvestrant, no solo mejoró la supervivencia libre de progresión, sino que también mejoró la supervivencia general.

En cambio, todavía no hemos logrado comprobar, ni en el estudio PALOMA 1 ni en el PALOMA 3, si añadir palbociclib a la terapia hormonal mejora la supervivencia general. El estudio de la primera línea de palbociclib que se presentó recientemente en ASCO impactó y generó más controversia porque en él se demostró que añadir palbociclib a, en este caso a la terapia hormonal estándar o al tratamiento con letrozol, no mejoraba la supervivencia general.

Por eso, se esperaban con muchas ansias los datos del MONARCH 3, que es el estudio que presenté en la ESMO, debido a esta controversia. Parece que algunos de estos medicamentos mejoran la supervivencia. Otros no. Y, teniendo eso en cuenta, presenté en la ESMO el segundo análisis preliminar planeado de la supervivencia general sobre este combinado en particular.

Volviendo atrás, según los resultados de este estudio, añadir abemaciclib a la terapia hormonal mejora la supervivencia libre de progresión. Ahora, estamos presentando el segundo análisis preliminar de la supervivencia general. Este es el contexto.

Jamie DePolo: Bien. Antes de que explique los resultados quiero hacerle una pregunta. Disculpe la interrupción. La relación entre la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general para mí, que no soy científica, es que si un medicamento mejora la supervivencia libre de progresión, entonces probablemente mejorará la supervivencia general, pero parece que no es así. ¿Me ayudaría a entender por qué no?

Dr. Matthew Goetz: Seguro. La supervivencia libre de progresión es un criterio de valoración con el que se mide el tiempo hasta que ocurre un evento particular, y en esta situación, lo que significa un evento es, generalmente, el avance de la enfermedad. Le voy a dar un ejemplo. A un paciente se le está administrando un medicamento. Tiene diagnóstico de cáncer metastásico y está respondiendo bien al tratamiento, pero, aproximadamente un año más tarde, la enfermedad avanza. Eso se consideraría un evento. 

Sabemos que para el tratamiento del cáncer de mama positivo para RE y negativo para HER2, que posiblemente sea progresivo, hay muchos otros tratamientos disponibles. Entre ellos se encuentra la quimioterapia. También los medicamentos como el inhibidor de la cinasa Pi3 (PI3K), si el paciente tiene una mutación en el gen PIK3CA. O un conjugado anticuerpo-fármaco. Hay muchos otros medicamentos que se pueden indicar.

La supervivencia libre de progresión mide el tiempo hasta el primer evento. A veces, el primer evento puede ser la muerte, pero esto es bastante excepcional. Generalmente, el primer evento es un evento de progresión. Por esta razón, esperamos esa mejora. En este caso, los inhibidores de CDK4/6 implican una gran mejora en la supervivencia libre de progresión. Nosotros quisiéramos, como dijo hoy, que esa mejora continue hasta la muerte. No esperamos que esas curvas se junten.

En esta situación, ¿por qué las curvas se juntarían? ¿Por qué perderíamos la mejora en la supervivencia libre de progresión? Bueno, es posible que los pacientes cambien de tratamiento y reciban un inhibidor de CDK4/6 que no se les administró cuando fueron aleatorizados originalmente. Esa es una posibilidad. Puede haber otras cuestiones también, pero, en general, yo diría que, cuando realizamos estudios, esperamos que la mejora de la supervivencia libre de progresión se traduzca a una mejora de la supervivencia general.

Jamie DePolo: Bien. ¿Es posible que la enfermedad se vuelva resistente a esos medicamentos en particular y vuelva a unir las curvas?

Dr. Matthew Goetz: Creo que es una muy buena pregunta y que se puede dar, por ejemplo, en el caso de los medicamentos que funcionan mientras se están administrando. En este caso, es posible que las células cancerosas se vuelvan resistentes a un medicamento y que el fenotipo resistente sea más agresivo que cuando se diagnosticó el cáncer originalmente. Es una posibilidad, en este escenario, que las células cancerosas comiencen a crecer más rápido. Se vuelven más agresivas y, por lo tanto, cuando se detiene la administración de los medicamentos, se pierde el beneficio que se vio con la medicación. 

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Ha sido muy útil. Bueno, ahora volvamos al MONARCH 3. ¿Podría resumir los resultados? ¿Qué descubrieron?

Dr. Matthew Goetz: Bueno, lo que encontramos fue que añadir abemaciclib a la terapia hormonal estándar mejoró la supervivencia general en una población que se trató durante 12 meses aproximadamente. En el grupo de pacientes que recibieron placebo con un inhibidor de la aromatasa, letrozol o anastrozol, la supervivencia promedio fue de 54 meses. 

En los pacientes que recibieron inhibidor de la aromatasa más abemaciclib, la supervivencia general promedio fue 67 meses, que corresponde al cociente de riesgo de 0,754, que básicamente significa que hay un 24 % de mejora en la supervivencia general en los pacientes que recibieron abemaciclib en comparación con el placebo. 

El valor p era de 0,0301 y, debido a que ese número correspondía al análisis preliminar para la supervivencia general, no cruzamos el límite. ¿Qué quiere decir esto? Esto quiere decir que, aunque el valor p en este caso es menor a 0,05, el límite no se cruzó, no tuvimos que detener el curso del estudio y continuaremos con el seguimiento de los pacientes hasta que obtengamos los resultados finales de la supervivencia general. De todas maneras, creo que se puede decir que los datos que estamos obteniendo son bastante favorables y que observamos, como dije antes, una diferencia en la supervivencia general de casi un promedio de 12 meses.

El segundo punto que analizamos, que también estaba planeado, fue la supervivencia general en los pacientes con enfermedad visceral. Sabemos que los pacientes que tienen la enfermedad visceral tienen un riesgo de progresión más alto. Estos pacientes tienden a tener un peor resultado, específicamente aquellos que tienen metástasis en el hígado. Esto se sabe hace tiempo.

Algo que hemos observado de abemaciclib es que pareciera que funciona particularmente bien en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno o para receptores de hormonas que es resistente o que tiende a resistir la terapia hormonal estándar. Por eso, nos interesaba saber si añadir abemaciclib al tratamiento de terapia hormonal estándar podía mejorar los resultados en este grupo de pacientes con el tipo el cáncer más agresivo. 

Y, de hecho, encontramos que añadir abemaciclib a la terapia hormonal mejoró la supervivencia general de 48,8 a 65,1 meses en este grupo de pacientes con la enfermedad visceral, y eso correspondió con el 29 % de mejora de la supervivencia general con un valor p de 0,0392. De nuevo, no se cruzó el límite para lo que nosotros nos referiríamos como “importancia estadística” porque es temprano, pero diría que los datos están evolucionando de forma favorable y que, según mis cálculos, ver una mejora de más de 16 meses en la supervivencia general en este grupo de pacientes con la enfermedad muy agresiva es realmente impresionante.

Jamie DePolo: Ya lo creo. Quisiera aclarar algo sobre la enfermedad visceral para que todos entiendan. Usted mencionó el hígado, pero también podrían ser los pulmones o cualquier otro tipo de órgano blando, ¿estoy entendiendo bien?

Dr. Matthew Goetz: Así es. En los pacientes que tienen la enfermedad visceral, nosotros generalmente pensamos en los pulmones o en el hígado. También pueden estar incluidos los huesos, pero tiene que ser: huesos e hígado o huesos y pulmón.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Por lo que sé, no hay estudios que hayan comparado los distintos inhibidores de CDK4/6. ¿Es correcto?

Dr. Matthew Goetz: Es correcto. Hay un estudio planeado, y por planeado me refiero a que creo que está activo en Europa. Es el estudio HARMONIA, en el que se está estudiando un subconjunto de pacientes con cáncer de mama positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2, que son el llamado grupo “HER2 enriquecido” del cáncer de mama positivo para ER y negativo para HER2. En ese estudio, se compara directamente ribociclib con palbociclib. Que yo sepa, en este momento, este es realmente el único estudio en donde hay una comparación y, de nuevo, está restringido a un subconjunto de pacientes.

Jamie DePolo: Bien. Al principio del podcast usted dijo que, inicialmente, luego de que se conocieran los resultados de los primeros estudios de los inhibidores de CDK4/6, la mayoría de los médicos pensaban que no había diferencia entre ellos. Ahora que estamos recibiendo los resultados de la supervivencia general, parece que los inhibidores no son tan parecidos. Entonces, ¿cómo impactan o qué significan los últimos resultados del MONARCH 3 para los pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2? ¿Puede poner los resultados en contexto?

Dr. Matthew Goetz: Bueno, esta es una pregunta de un millón de dólares. Cuando consideramos a los inhibidores de CDK4/6, una de las cosas que menciono cuando explico este tema en ponencias, o cuando hablo con otros investigadores, es que nunca hay que analizar un estudio de manera aislada. 

Por ejemplo, los datos de PALOMA 2, en los que observamos que hubo una gran mejora en la supervivencia libre de progresión, pero no en la supervivencia general, creo que la mayoría de nosotros pensaríamos que la supervivencia general no era nuestro criterio de valoración principal. Era el segundo criterio y puede haber algunas razones por las cuales palbociclib no mejoró la supervivencia general, por lo tanto, esto no debería cambiar nuestra práctica. 

Sin embargo, creo que hay que analizar los datos en su totalidad. Palbociclib ha sido un muy buen medicamento y lo hemos indicado durante un largo tiempo, pero el hecho de que no veamos una mejora en la supervivencia general es ciertamente curioso. De hecho, tampoco hemos visto mejoras en la supervivencia general en PALOMA 1, PALOMA 2 o PALOMA 3, y, además, cuando se lo evaluó en el entorno adyuvante en el estudio PENELOPE y PALLAS, no obtuvimos mejoras en la supervivencia sin enfermedad invasiva. 

Esto nos dice que este medicamento parece funcionar durante el tratamiento, pero, cuando el tratamiento se detiene, parece que se pierde el beneficio obtenido, por así decirlo. Por otro lado, de nuevo, cuando observamos a ribociclib, vemos que la ventaja de la supervivencia libre de progresión se traduce en una mejora en la supervivencia general y estamos comenzado a ver que eso sucede con abemaciclib. Ciertamente lo vemos en MONARCH 2. 

Y, en MONARCH 3, por supuesto, tenemos que esperar a obtener los datos finales de la supervivencia general, pero vemos que los datos están evolucionando de forma favorable y, por supuesto, sabemos que abemaciclib funciona en el entorno adyuvante. Entonces, realmente está mejorando los resultados. 

¿Qué es lo importante de todo esto? Yo le digo a mis pacientes y colegas que, cuando converso con mis pacientes, les comparto los datos de los estudios y, cuando se los comparto, ellos generalmente manifiestan que quieren tener acceso a un medicamento que está mejorando la supervivencia general. Entonces, generalmente elegimos ribociclib o abemaciclib. 

Jamie DePolo: ¿Y hay efectos secundarios? Creería que los efectos secundarios son muy parecidos entre ambos medicamentos, pero ¿hay alguna diferencia en cuanto a los efectos secundarios que podrían favorecer la elección de un medicamento por sobre el otro?

Dr. Matthew Goetz: Definitivamente hay. Para empezar, abemaciclib es un medicamento que se administra de forma continuada. Si pensamos en el perfil de efectos secundarios de los inhibidores de CDK4/6, uno de los efectos secundarios que se pueden ver es la neutropenia o recuento bajo de glóbulos blancos, y ribociclib y palbociclib se administran de forma discontinua, es decir que se administran durante 21 días y luego se indica un descanso para darle una pausa a los neutrófilos, por ahí decirlo, mientras que abemaciclib se administra de forma continua. 

Generalmente, vemos menos problemas con la neutropenia y con la mielosupresión, que significa supresión de los glóbulos blancos, plaquetas, etc. Con abemaciclib, vemos un efecto secundario único que es la diarrea. Cuando recién comenzábamos a estudiar abemaciclib en algunas de las fases iniciales del estudio, la diarrea era el mayor problema en nuestros pacientes, pero hemos descubierto en los últimos tres, cuatro, cinco años que es muy manejable. 

Se puede controlar indicando Imodium o reduciendo la dosis de abemaciclib. En la mayoría de los pacientes, después de un tiempo, podemos controlar la diarrea adecuadamente. Ciertamente, la diarrea es un efecto secundario único de abemaciclib, pero creo que se puede controlar. Hay otros efectos secundarios de estos medicamentos que tienden a ser comunes en todos. Sin dudas, la fatiga es uno de ellos. Ocasionalmente, la pérdida del cabello o pérdida del cabello moderada. Estos síntomas están presentes. En algunos casos veremos algo de anemia. 

Un efecto secundario raro, pero que se ha visto en todos estos inhibidores de CDK4/6 es un riesgo leve de que se formen coágulos de sangre, que puede aumentar si se indica un medicamento como abemaciclib junto con tamoxifeno, que por sí solo, tamoxifeno presenta un riesgo leve de formar coágulos de sangre. En síntesis, conocemos algunos de estos efectos secundarios, pero, en general, son controlables en la mayoría de los casos.

Jamie DePolo: Bien. Entonces, pareciera que los efectos secundarios, aunque sean distintos, no constituyen un factor determinante a la hora de decidir qué medicamento elegir.

Dr. Matthew Goetz: Creo que no son el factor determinante en primer lugar, a menos que, por ejemplo, un paciente tenga antecedentes clínicos de la enfermedad inflamatoria intestinal, donde hay un problema en los intestinos. En ese caso, yo le indicaría un inhibidor que no le ocasione problemas de diarrea. Y repito, si hay problemas con un efecto secundario particular, se puede cambiar de inhibidor de CDK4/6.

Jamie DePolo: Bien. Entonces, en conclusión, ¿cómo elige? O, ¿cómo eligen en conjunto con sus pacientes? Me imagino que los pacientes preferirían recibir un inhibidor de CDK4/6 que mejore la supervivencia, y hay dos de ellos. ¿Está bien pensar “voy a probar con este” o “voy a probar con este otro”?

Dr. Matthew Goetz: Sí. Creo que es una excelente pregunta y la respuesta es que ahora no tenemos datos que comparen uno frente a otro. Una de las piezas faltantes del rompecabezas, que creo que sería de utilidad, son los resultados del estudio NATALEE. En el estudio NATALEE, se está analizando ribociclib en el entorno adyuvante y creo que, si arroja resultados positivos, luego podremos decir que ribociclib mejora los resultados en todos los entornos. En el entorno metastásico y en la etapa temprana. 

Con abemaciclib, las piezas del rompecabezas se están uniendo también. Mejora los resultados en el entorno metastásico y adyuvante. Mi lógica cuando elijo con pacientes va a ser la siguiente: escoger un inhibidor con una ventaja de supervivencia comprobada y, probablemente, personalizado según las preferencias de la persona, los posibles perfiles de toxicidad y sus antecedentes personales patológicos, sabiendo que, si surgen problemas, podemos probar con otro. 

Jamie DePolo: Bien. Muchísimas gracias Dr. Goetz. Ha sido de gran ayuda y muy informativo. Valoro el tiempo que nos ha dedicado.

Dr. Matthew Goetz: De nada. Gracias.