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Peter Schmid: Hola, soy Peter Schmid. Soy médico oncólogo y trabajo en el Hospital Barts en Londres, Reino Unido.
En el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica de 2019, vimos los primeros resultados del ensayo KEYNOTE-522. Este es, en mi opinión, un ensayo importante, ya que se trata del primer estudio de fase 3 sobre la inmunoterapia para el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano. Todos sabemos que el cáncer de mama triple negativo es un subtipo más agresivo del cáncer de mama. Afecta a mujeres jóvenes con mayor frecuencia. Hasta hace muy poco, realmente no contábamos con tratamientos que actuaran de manera selectiva sobre el cáncer de mama triple negativo, y el tratamiento habitual era la quimioterapia. Por suerte, eso está cambiando.
A las pacientes diagnosticadas con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano habitualmente las tratamos con quimioterapia antes de la cirugía, que es lo que llamamos “quimioterapia neoadyuvante”. Y lo que esperamos ver con esta quimioterapia es la reducción máxima del cáncer, porque descubrimos que para esas pacientes a las que, en el momento de la cirugía, ya no les quedaban células cancerosas en la mama, el pronóstico es fantástico y el riesgo de recurrencia de la enfermedad con el tiempo es muy bajo.
Por otro lado, las pacientes en las que todavía se detecta cáncer en el momento de la cirugía, incluso si lo extirpamos, presentan un riesgo ligeramente superior de recurrencia, y lamentablemente en el caso del cáncer de mama triple negativo, a menudo la recurrencia se produce durante los primeros 3 a 5 años. Así que, con la quimioterapia preoperatoria y neoadyuvante, ahora estamos tratando de lograr un aumento de lo que llamamos “tasas de [respuesta patológica completa]”.
Como para que tengan una idea de los antecedentes, con la quimioterapia convencional, por ejemplo, antraciclinas o taxanos, la tasa de respuesta patológica completa es de aproximadamente el 40 %. Si se agrega el platino, algo que hicimos en nuestro ensayo como parte de la quimioterapia, es probable que esa tasa aumente hasta el 50 %, tal vez el 52 %. Y lo que queríamos averiguar era, si se agrega la inmunoterapia, que obviamente ha tenido un efecto enorme en el cáncer de mama triple negativo avanzado... Si agregamos esto a la quimioterapia neoadyuvante, ¿podríamos aumentar aún más las tasas de respuesta patológica completa?
El ensayo que llevamos a cabo consistió en 12 semanas de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel antes de la cirugía, seguidas de 12 semanas de quimioterapia AC (doxorrubicina y ciclofosfamida) nuevamente antes de la cirugía. A continuación, las mujeres se sometieron a cirugía y después, continuaron con la inmunoterapia con pembrolizumab o placebo por otros 6 meses, habiendo recibido pembrolizumab, o la inmunoterapia, junto con la quimioterapia antes de la cirugía. El ensayo tiene dos criterios de valoración. Evaluamos si el tratamiento funciona al observar las tasas de respuesta patológica completa en el momento de la cirugía, pero desde ya, también necesitamos estudiar lo que llamamos la “supervivencia sin sucesos”, que significa el porcentaje de recurrencias con el tiempo, y esa es la segunda manera de saber si este tratamiento mejora los resultados de las pacientes.
Ahora bien, en este caso observamos los resultados finales en cuanto a la respuesta patológica completa y, en mi opinión, se trató de una mejora que sin duda es estadísticamente significativa, ya que las tasas de respuesta patológica completa aumentaron en un 13,6 %. Casi el 65 % de las pacientes presentan la desaparición completa del cáncer al final del tratamiento, antes de siquiera someterse a cirugía. También vemos que este beneficio parece no depender de si las pacientes tienen cáncer positivo o negativo en la prueba de PD-L1, lo cual es un hallazgo interesante que necesitamos analizar en mayor profundidad.
Con un seguimiento muy temprano... En este ensayo, solo tenemos 15 meses de seguimiento en promedio. Es muy poco tiempo para cualquier forma de tratamiento adyuvante en casos en que la recurrencia, si lamentablemente aparece, lo hace en pocos años. Pero incluso después de 15 meses, ya notamos una señal marcada de que las pacientes que recibieron inmunoterapia, o sea pembrolizumab, parecían tener un resultado mejor. Calculamos un período de 18 meses sin recurrencia, con una supervivencia sin sucesos del 91 % para las pacientes que recibieron inmunoterapia y del 85 % para las pacientes que no la recibieron, lo que significa una reducción del riesgo de aproximadamente el 37 %, pero esto aún no es significativo porque necesitamos esperar un poco más.
Jamie DePolo: Solo quería preguntar por los casos positivos o negativos en la prueba de PD-L1. Vi los resultados, y me pareció que los casos de cáncer positivo en la prueba de PD-L1 sí respondieron mejor a Keytruda y a la inmunoterapia. Hubo algo de respuesta en los casos negativos, pero me gustaría que hablaras un poco al respecto.
Peter Schmid: Bueno, está comprobado que, si solo se administra quimioterapia, la expresión de PD-1, o la infiltración de células inmunitarias en el tumor, afecta qué tan bien una paciente puede responder a la quimioterapia. Entonces, las pacientes que tienen cáncer con muchas células inmunitarias presentan más probabilidades de responder a la quimioterapia, y eso también lo vemos en este ensayo.
Pero lo interesante es: ¿qué hace la inmunoterapia además de lo que observamos con la quimioterapia? Y en ambos grupos, positivo y negativo en la prueba de PD-L1, logramos aumentar la tasa de respuesta patológica completa en un porcentaje de beneficio similar cuando agregamos pembrolizumab. Y eso indica que, al menos en este momento, las pacientes reciben un beneficio similar ya sea que tengan cáncer positivo o negativo en la prueba de PD-L1.
Un aspecto que no analizamos es, obviamente, la tolerabilidad, y creo que es un aspecto fundamental, especialmente cuando estamos hablando de intención curativa, y esto es lo que esperamos lograr para esos tipos de tratamiento. Ahora bien, durante la fase de quimioterapia, entre los efectos secundarios hay un gran predominio de los efectos secundarios de la quimioterapia.
Jamie DePolo: Porque es un tratamiento bastante potente.
Peter Schmid: Es un esquema de quimioterapia intensivo. A menudo, se lo describo así a mis pacientes: es un tumor agresivo, así que vamos a utilizar un esquema de quimioterapia agresivo. Y las pacientes salen bien, pero es un tratamiento intensivo con efectos secundarios considerables. Creo que eso está muy claro. La pregunta clave para nosotros es: ¿agregar la inmunoterapia a la quimioterapia empeora la experiencia, es decir, empeora la tolerabilidad? Y de hecho vemos muy pocas diferencias entre los dos grupos antes de la cirugía.
Ahora bien, después de la cirugía, cuando las pacientes reciben inmunoterapia, el placebo solo, de nuevo hay muy pocos efectos secundarios, y solo se observan diferencias sutiles entre los dos grupos en esta etapa. Si observamos los efectos secundarios específicos que podrían deberse a la inmunoterapia, son relativamente raros. El más común es el cambio de funcionamiento de la glándula tiroidea. A menudo, se trata de una deficiencia de la glándula tiroidea, y las pacientes tal vez necesiten tomar comprimidos, posiblemente de por vida. Pero podemos abordar muy bien esa deficiencia de la glándula tiroidea, y eso es algo que hemos aprendido con los años después de llevar a cabo muchos ensayos sobre la inmunoterapia.
Así que, en este momento, diría que sin duda cumplimos con el criterio de valoración de este ensayo. En el ensayo, se demostró lo que esperaríamos ver en términos de aumentar la respuesta al tratamiento, y eso es un gran paso adelante. También observamos, aunque es muy, muy temprano... Ya estamos viendo, y esto es algo que me entusiasma mucho, un resultado muy alentador en cuanto a la posibilidad de que esto reduzca la recurrencia y, ojalá, permita lograr una tasa de curación mayor, que es obviamente lo que queremos, lo que necesitamos lograr en este contexto.
El precio en términos de efectos secundarios parece ser aceptable en este momento, si puedo usar esa palabra. Hay diferencias entre los dos grupos, el del placebo y el de pembrolizumab, pero son relativamente modestas y similares a lo que hemos visto, por ejemplo, en el contexto de la enfermedad metastásica en el ensayo IMpassion130. Pero también está claro que necesitamos un período de seguimiento más prolongado y no solo por razones de seguridad, sino también porque si curamos a pacientes, tenemos que asegurarnos de que sigan bien después de 3, 5 y 10 años en cuanto a los efectos secundarios. Además, espero probar que la reducción del riesgo de recurrencia es significativa con el tiempo.
Jamie DePolo: Gracias. En su opinión, ¿qué significa esto para las pacientes en este momento, por ejemplo, para las recién diagnosticadas? ¿Esto va a cambiar la práctica? ¿Vamos a tener que esperar 3 o 5 años antes de ver esto como tratamiento?
Peter Schmid: Creo que va a ser muy interesante ver cómo reacciona la comunidad médica a estos datos y también cómo reaccionan la FDA y la EMA. La EMA vendría a ser el equivalente europeo de la FDA. Hay pautas claras que indican que, si se ve un aumento de las tasas de respuesta patológica completa en casos de cáncer de mama triple negativo, esto puede ser el fundamento para lo que llamamos “aprobación acelerada”. Y, desde ya, la aprobación acelerada es lo que esperamos, queremos tener acceso a estos tratamientos lo antes posible para las pacientes.
Desde mi perspectiva, esto significa que hay mucha esperanza. Claramente, estamos mejorando los tratamientos en casos de cáncer de mama triple negativo en estadio temprano, y para mí, eso sin duda significa que estamos mejorando los resultados y las tasas de curación, por eso estoy tan esperanzado. Ahora bien, ¿podemos decir que estamos en condiciones de curar absolutamente todos los casos? Lamentablemente, no. Hemos visto y seguiremos viendo recurrencias en este tipo de casos. Pero estamos aprendiendo un montón de este estudio acerca de cómo podremos mejorar los tratamientos aún más en el futuro. De todos modos, creo que el hecho de haber dado este gran salto, pasando de la quimioterapia a la combinación de quimioterapia e inmunoterapia, es un gran paso adelante.
Ahora necesitamos ver cómo la comunidad médica recibirá los datos con el período de seguimiento corto. Qué pensarán las autoridades... Obviamente, la aprobación de la FDA es absolutamente crítica en este momento, pero tengo esperanza y soy muy optimista de que veremos la incorporación de este tipo de tratamiento, la inmunoterapia, en la atención habitual del cáncer de mama triple negativo en estadio temprano probablemente en un futuro no muy lejano.
Jamie DePolo: Muchas gracias.
Peter Schmid: Bien. Muchas gracias.
Nota de la editora: El 13 de noviembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó Keytruda en combinación con la quimioterapia para tratar el cáncer de mama inoperable, localmente avanzado o metastásico, triple negativo y positivo en la prueba de PD-L1.
