SABCS 2019: Cinco años más de Femara podrían reducir el riesgo de recurrencia de cáncer de mama en algunas mujeres

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Jamie DePolo: Hola. Soy Jamie DePolo, editora sénior de Breastcancer.org. Estamos transmitiendo este podcast en vivo desde el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio del año 2019. Mi invitado es el Dr. Terry Mamounas, director médico del programa integral de salud mamaria en el Centro oncológico de Orlando Health de la Universidad de Florida. En este simposio, presentó los resultados más recientes de un estudio en el cual se analizó si cinco años adicionales de tratamiento con Femara tras cinco años de un inhibidor de la aromatasa, o cinco años de combinación de tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa, aporta beneficios adicionales para las mujeres posmenopáusicas con un diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores de hormonas en etapa temprana.

Bienvenido al podcast, Dr. Mamounas.

Terry Mamounas: Gracias por invitarme.

Jamie DePolo: Los resultados que presentó hace tres años, en este mismo simposio en 2016, indicaban que recibir Femara durante cinco años más permitía reducir el riesgo de recurrencia distante, es decir, la reaparición del cáncer de mama en una zona alejada de la mama, pero no mejoraba la supervivencia general. ¿Podría resumir los resultados actualizados que presentó?

Terry Mamounas: Sí, sí. Actualicé los resultados con tres años más de seguimiento. Por lo tanto, ahora tenemos resultados de 10 años, que son mucho más maduros. Contienen muchos más eventos, como les decimos, que incluyen la recurrencia del cáncer de mama. Incluyen muertes por otras causas y casos de un segundo cáncer primario. Tuvimos unos 260 eventos más que en el análisis anterior. El análisis original a los siete años permitía observar el beneficio para la supervivencia sin enfermedad, pero ese beneficio era apenas significativo ya que, por las reglas del estudio, no llegamos a alcanzar lo que denominamos importancia estadística. Pero hubo una reducción de aproximadamente 15 % del riesgo de eventos en la supervivencia sin enfermedad.

Cuando hablamos de supervivencia sin enfermedad, incluimos recurrencias, muertes por otras causas, nuevos casos de cáncer primario, casos posibles de cáncer de mama: todos estos eventos juntos. Pero el análisis previo, y este también, incluía una observación de la recurrencia distante, como mencionó, el riesgo de desarrollar enfermedad distante y recurrencia del cáncer de mama en general, lo cual incluye el cáncer de mama, la recurrencia local, la recurrencia regional o la recurrencia distante, además del cáncer de mama.

Y ahora tenemos los resultados de 10 años de supervivencia sin enfermedad, que era el criterio de valoración primario, y observamos un beneficio significativo. Una mejora absoluta de aproximadamente 4 %. Un 4 % de las mujeres no presentaron recurrencia o eventos de la supervivencia sin enfermedad a causa de letrozol. La reducción relativa fue del 16 %. Es decir, valores muy similares a los resultados anteriores. Solo vimos un leve aumento en términos de beneficios absolutos con el mayor seguimiento, y la diferencia no es estadísticamente significativa.

Además, observamos la misma reducción significativa del riesgo de recurrencia distante. Fue una reducción de aproximadamente 29 %, con una reducción general de la recurrencia del 26 %. Por lo tanto, son resultados bastante sólidos en cuanto a los beneficios, como los anteriores.

Pero, en definitiva, los resultados permiten mostrar que solo una proporción muy baja de las mujeres que recibían tratamiento adicional durante cinco años veían beneficios. Solo un 4 %, porque la mayoría tampoco hubieran tenido recurrencia y algunas igual tendrían recurrencia dentro de los 10 años. Sin embargo, en términos estadísticos, es significativo y posiblemente tenga relevancia clínica, pero el desafío es identificar qué pacientes necesitan ese tratamiento adyuvante prolongado.

Jamie DePolo: Estoy segura de que cualquiera de las mujeres que verían una mejora y los beneficios querría saber eso, y es algo muy importante, aunque sea solo un 1 %.

Terry Mamounas: Por supuesto, en esa actualización y en la anterior, no observamos beneficios para la supervivencia. ¿A qué se debe? En realidad, es un tema multifactorial. Primero, las diferencias son leves. Segundo, las mujeres que efectivamente tienen recurrencia, son tratadas en ese momento con tratamientos adicionales y suelen tener muchos años de supervivencia, por lo que resulta muy difícil mostrar una diferencia en la supervivencia con un seguimiento de 10 años. Por eso, seguiremos haciendo el seguimiento durante al menos 15 años para ver si hay algún cambio en los resultados.

En el análisis previo, hubo un poco más de muertes entre quienes recibían letrozol, comparado con el grupo de placebo. Es decir, fue a la inversa. Pero en este análisis, los resultados de supervivencia general fueron más parejos. De hecho, hubo más muertes en el grupo de placebo que en el de letrozol, pero numéricamente fueron menos, apenas un puñado. Ciertamente, no fueron más entre quienes recibieron letrozol. Eso indica que los resultados van en el sentido adecuado, aunque quizás necesitemos varios años más para poder evaluar si hay un beneficio para la supervivencia.

Cabe destacar que, en varios estudios donde se evaluó la duración a largo plazo del tratamiento endocrino, no se mostró una mejora de la supervivencia, excepto en un estudio donde se comparó un tratamiento con tamoxifeno durante 10 años y durante 5 años, y se observó la supervivencia sin enfermedad y el beneficio para la supervivencia en general. Es el ensayo ATLAS con tamoxifeno para mujeres premenopáusicas. Pero, en ninguno de los ensayos con inhibidores de la aromatasa, incluso después de recibir tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa, se demostró un beneficio para la supervivencia. Esto probablemente se deba a que estas mujeres evolucionan bastante bien y reciben tratamiento cuando lo necesitan, por lo que no mueren por la enfermedad de inmediato.

Jamie DePolo: Además, supongo que es difícil de ver si solo se hace un seguimiento durante 10 o 15 años. Sé que son mujeres posmenopáusicas, así que son mayores, aunque algunas podrían tener algo más de 50 años. Por ello, podrían vivir hasta los 80 o más. Según entiendo, y corrígeme si me equivoco, la recurrencia del cáncer positivo para receptores de hormonas puede ocurrir 15 o 20 años después. Entonces, imagino que si siguieran a esas mujeres por unos 25 años, quizás podrían ver ese dato.

Terry Mamounas: Algunos estudios ni siquiera permiten ver los beneficios del tratamiento endocrino prolongado hasta que pasan 15 años. Entonces los estudios tempranos con tamoxifeno tuvieron una medición inicial totalmente negativa a los 5 años, y del año 5 al 10. Pero, de los años 15 a 20, se comenzó a observar el beneficio, ya que el cáncer de mama positivo para los receptores de estrógeno es una enfermedad a muy largo plazo.

Jamie DePolo: Quiero enfatizar, para quienes nos están escuchando, que eso no significa que los resultados sean malos, sino que simplemente se necesita más tiempo para ver exactamente cuáles son los beneficios.

Terry Mamounas: Ciertamente, prevenir también la recurrencia vale la pena, ya que, primero, los pacientes necesitan recibir tratamiento para seguir libres de enfermedad y, a veces, el tratamiento no funciona por siempre. Sirve por un tiempo y, luego, es necesario cambiarlo y quizás se necesita quimioterapia cuando hay resistencia endocrina. Si bien el criterio de valoración de falta de recurrencia es muy adecuado, la supervivencia también es un criterio de suma importancia, pero el criterio de valoración principal del estudio era la supervivencia sin enfermedad.

Jamie DePolo: Quiero preguntar acerca de los cinco primeros años de terapia hormonal que recibieron las mujeres. Por los resultados, parece que las mujeres que recibieron tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa, en cualquier combinación, tuvieron resultados levemente mejores que las que solo recibieron un inhibidor de la aromatasa.

Terry Mamounas: Sí, es verdad. No tuvo importancia estadística, pero hubo una tendencia a identificar mayores beneficios para las mujeres que recibieron tamoxifeno previamente. Otro dato interesante es que las mujeres jóvenes tendían a tener mejores resultados que las mayores, siempre hablando de la supervivencia sin enfermedad.

Nuevamente, tengo que destacar que la supervivencia sin enfermedad incluye algunos eventos no vinculados con el cáncer de mama. Si alguien muere por otra causa, se considera una supervivencia sin enfermedad. Técnicamente, las mujeres de mayor edad tienen más probabilidad de sufrir un evento no vinculado con la recurrencia o muerte por cáncer de mama, que se cuenta como un evento. Las mujeres que habían recibido tamoxifeno tendían a ser más jóvenes, porque todavía eran premenopáusicas al comenzar el estudio; por eso, recibieron tamoxifeno y, al llegar la menopausia, pasaron a un inhibidor de la aromatasa. En cambio, hay mujeres que recibieron cinco años de un inhibidor de la aromatasa porque ya habían pasado la menopausia. Así que hay un cierto sesgo en la evaluación.

Ahora vamos a investigar algunos detalles a partir de este resultado, para entender si otros criterios de valoración (como la recurrencia de cáncer de mama o el cáncer de mama contralateral) se observan también en las mujeres que antes recibieron tamoxifeno. Pero también podría haber un motivo biológico, ya que podría ser el cambio de tratamiento, y el uso de tamoxifeno durante algunos años seguido por un inhibidor de la aromatasa podría ser una mejor estrategia que un inhibidor de la aromatasa seguido por otro inhibidor de este tipo. Eso es todo.

Jamie DePolo: También van a investigar esos aspectos.

Terry Mamounas: Sí.

Jamie DePolo: Bien. Ahora quería preguntar también por los efectos secundarios, porque sabemos que es una gran preocupación para las mujeres que reciben terapia hormonal. ¿Vieron efectos secundarios nuevos o que hayan dificultado el cumplimiento en el estudio?

Terry Mamounas: Comencemos por el final, el cumplimiento. Se sabe que el cumplimiento en los estudios de tratamiento endocrino prolongado no es muy bueno. En nuestro caso, fue un estudio comparativo con placebo; por lo tanto, la mitad de las mujeres recibieron placebo y la otra mitad, letrozol, y aproximadamente 60 % de las mujeres que recibieron letrozol y 63 % de las que recibieron placebo terminaron los cinco años de tratamiento. Eso significa que un 40 % de las mujeres, independientemente del medicamento, dejaron el tratamiento.

El principal motivo de interrupción fue por elección de la paciente. Algunas pacientes tenían efectos... Pero no eran efectos secundarios, al menos no registrados. Los efectos secundarios fueron uno de los motivos de interrupción, pero mucho más abajo en la lista. Creo que las mujeres simplemente se cansan después de tantos años. Ya hiciste cinco años de tratamiento y después debes seguir cinco años más. Entonces, para el año 6 o 7, por ahí, quizás te cansas, aunque no tengas muchos efectos secundarios. Otras veces, percibimos efectos secundarios que no están vinculados con el medicamento, ya que el índice con placebo fue similar: solo 60 % terminó el tratamiento. Esa es una situación que ya conocemos y que, por cierto, puede afectar el resultado del estudio. Ahora volveremos a indagar en más detalle.

Durante la presentación, alguien preguntó qué pasaba con las mujeres que completaron los cinco años, si habían tenido mejores resultados que las que no los completaron. Este análisis implica ciertos sesgos, ya que quizás el grupo de mujeres que completan el tratamiento no es similar al grupo que no lo completa, y vamos a explorarlo.

En cuanto a los efectos secundarios, cabe destacar que hicimos seguimiento de dos efectos secundarios graves, las fracturas osteoporóticas. Es decir, las fracturas óseas vinculadas con la osteoporosis, ya sea en la cadera o la columna, y la fractura simple de muñeca, que supervisamos de cerca, pero no se observaron diferencias significativas. Sabemos que los inhibidores de la aromatasa provocan pérdida de la densidad ósea y pueden llevar a la osteoporosis, pero en nuestro estudio no vimos un aumento de las fracturas osteoporóticas. Los valores fueron 6,1 y 6,7, una diferencia irrelevante.

El otro aspecto que seguíamos desde los análisis anteriores eran los eventos de trombosis arterial, ya fuera accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, angina de pecho, y otros eventos cardiacos y vasculares. Lo que notamos fue que la frecuencia de estos eventos trombóticos arteriales fue inicialmente menor en el grupo de letrozol que en el placebo. Pero, a los 2,5 años, la curva cambió y había más en el grupo de letrozol.

Entonces, cuando presentamos los datos a siete años, incluimos una advertencia. ¿Qué ocurriría si veíamos que seguía aumentando? Quizás eso podría explicar algunas de las diferencias de supervivencia, por ejemplo. Pero, en este análisis, observamos que los índices se mantenían bastante estables y muy cercanos entre sí. No hubo una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico a favor de ninguno de los grupos en cuanto a eventos trombóticos arteriales. Fueron un poco más frecuentes en el grupo de letrozol, pero sin importancia estadística. Fue de 4 frente a 4,7, una diferencia así de pequeña. Eso es alentador. Diez años después, por supuesto, el tratamiento ya había terminado, quizás porque ya no se necesitaba, así que no es un motivo de preocupación.

Esos son los efectos secundarios a largo plazo y potencialmente graves. Pero, en lo cotidiano, hay algunos efectos secundarios constitutivos que vemos con este agente. Algunas personas, por ejemplo, tienen síntomas premenopáusicos, bochornos, sequedad vaginal, cambios del estado de ánimo, depresión, fatiga o síntomas musculoesqueléticos, como artralgia o mialgia. Son efectos reales y no les ocurren a todas, pero algunas mujeres los sufren con intensidad.

Algunas mujeres me han comentado que, al dejar el inhibidor de la aromatasa por cinco años, se vuelven a sentir jóvenes. Lo que ocurre es que, gradualmente, se comienza a sentir cierta rigidez articular y efectos similares que se transforman en parte de tu vida. Al dejar el inhibidor de golpe, se recupera la movilidad. Y esos son efectos secundarios reales por los que algunas mujeres interrumpen el tratamiento. En nuestro estudio, algunas mujeres dejaron el tratamiento por efectos secundarios, con más frecuencia en el grupo de letrozol que en el de placebo. Pero, en general, los efectos secundarios significativos fueron muy pocos y sin diferencias significativas. Eso es alentador.

Jamie DePolo: Quiero preguntarle algo. Cuando habla de osteoporosis, ¿se evaluó a las mujeres al inicio del tratamiento para saber si tenían problemas o habían recibido tratamiento?

Terry Mamounas: Uno de los factores de estratificación del estudio fue la densidad mineral ósea. En otras palabras, se hizo una prueba de densidad ósea a todas las participantes y las categorizamos según si tenían baja densidad, inferior a -2, o una calificación T superior a -2. Un 25 % de las pacientes tenía menos de -2. La mayoría de esas pacientes, un 60 %, recibían bifosfonatos al momento de ingreso al estudio, y 99 % afirmaron que iban a continuar. Entonces las incluimos, y recibían atención médica debido a la baja densidad ósea.

Pero cuántas continuaron o dejaron el estudio, no lo sabemos. Ese es un análisis que debemos hacer, ya que también vimos en esta presentación en particular que la puntuación de densidad ósea era un factor significativo para prever el beneficio del tratamiento prolongado con letrozol, aunque todavía no comprendemos los motivos. Surgió como una interacción significativa en el análisis multivariable de los beneficios. Así que lo exploraremos en mayor detalle.

Aquí también, tenemos que hacer algo por estas pacientes con osteoporosis, les damos bifosfonatos y, generalmente, podemos controlarlo o revertirlo. Pero la densidad ósea inicial fue un factor de predicción importante. Como la mayoría de estas mujeres, que tenían baja densidad, quizás eran de mayor edad, es posible que hubieran recibido más inhibidor de la aromatasa que tamoxifeno, y la densidad era menor. Hay muchas interacciones entre diversos factores que provocan este fenómeno. Pero lo observamos, y ahora vamos a tener que analizarlo un poco mejor.

Jamie DePolo: Eso me hace notar que mi siguiente pregunta quizás no sea tan importante, porque algunos han sugerido que los bifosfonatos pueden reducir el riesgo de recurrencia. Me preguntaba si esto podría afectar los resultados o si van a analizarlo.

Terry Mamounas: Es posible, pero primero, las personas con baja densidad ósea que recibieron bifosfonatos también fueron asignadas aleatoriamente a los grupos de placebo y letrozol. Es decir, la asignación es aleatoria, por lo que tenían la misma posibilidad de recibir letrozol o placebo. ¿Por qué, por ejemplo, quienes tenían menos densidad ósea presentaban más beneficios? Pueden ser los bifosfonatos, pero la verdad que ambos grupos tomaban bifosfonatos.

Es decir, alguien con baja densidad tenía un 60 % de posibilidades de recibir bifosfonatos antes de comenzar, pero esas pacientes también recibieron letrozol o placebo. Entonces, no es probable que en un grupo hubiera más personas que recibieran bifosfonatos que en el otro.

Jamie DePolo: No había una gran acumulación de personas con baja densidad en uno de los grupos.

Terry Mamounas: Claro. Había una distribución equitativa, pero es posible que los bifosfonatos tengan algún efecto, seguramente. En los estudios se observó un efecto, especialmente en mujeres posmenopáusicas, pero no hay suficiente evidencia como para recomendar el uso de bifosfonatos si no hay osteoporosis. Es decir, no le daríamos a alguien bifosfonatos para reducir el riesgo de recurrencia porque no tuvimos resultados claros. Pero, si hay osteoporosis, con frecuencia se suelen indicar bifosfonatos, y podrían observarse beneficios.

Jamie DePolo: En general, ¿cómo hablarías con los pacientes que tratas sobre los resultados de este estudio?

Terry Mamounas: Estos resultados refuerzan un poco la idea de que, ciertamente, el tratamiento funciona. Sin embargo, por ahora sabemos que el beneficio es leve, apenas una reducción relativa de 15 % y una mejora absoluta del 4 %. Por lo tanto, debemos hablar con nuestros pacientes sobre los factores de riesgo de recurrencia tardía y de los factores que podrían mejorar con el tratamiento endocrino prolongado.

Algunos factores para tener en cuenta pueden ser la edad del paciente y su estado ganglionar. Si alguien tuvo enfermedad con ganglios positivos o un tumor grande previo, tiene más riesgo de recurrencia. Los factores clínicos patológicos también afectan el riesgo de recurrencia restante, y la frecuencia es mayor si ya había resultados positivos en los ganglios desde el inicio, aunque pasen 20 años. Fundamentalmente, se observa que la prevalencia sigue siendo mayor.

También debemos hablar sobre la tolerancia al medicamento durante los primeros cinco años. Si no lo toleran bien y están ansiosos por dejarlo, no tendrán una buena calidad de vida. Pero, si lo toleran bien y sienten que no hay problemas y que pueden continuar, podemos analizar otros factores. Los factores clínico-patológicos son útiles hasta un cierto punto.

Hoy en día, exploramos más la biología del tumor para predecir a quién le convendría recibir un tratamiento endocrino prolongado, para lo cual usamos análisis. Hay algunos análisis de perfil genómico, como el índice del cáncer de mama que se usa en el año 5 para determinar qué beneficios aportaría el tratamiento adicional y cuál es el riesgo de recurrencia. Hay varios análisis más que también permiten predecir el riesgo de recurrencia. Estamos evaluando varios de estos análisis como parte de este ensayo para identificar si permiten predecir el riesgo de recurrencia y los beneficios del tratamiento endocrino. Hasta ahora, no ha habido muchos estudios donde se haya observado el uso de un inhibidor de la aromatasa durante cinco años, seguido por un inhibidor de la aromatasa. Es la pieza faltante.

Hay estudios, por ejemplo el del índice de cáncer de mama, donde se muestra que, tras usar tamoxifeno durante cinco años (en comparación con 10 años), es posible predecir el beneficio del tratamiento endocrino para un tratamiento prolongado del mismo tipo. Si se administra tamoxifeno, seguido por un inhibidor de la aromatasa, es posible hacer una predicción, pero no hay datos sobre el uso del inhibidor de la aromatasa seguido por un inhibidor de la aromatasa. Esperamos obtener algunos datos al respecto que ayuden a tomar decisiones con los pacientes.

El otro tema, claro, son las comorbilidades. Si un paciente tiene muchos eventos cardiacos u osteoporosis grave que no remite con bifosfonatos, podría no ser la mejor opción.

Jamie DePolo: Estaba pensando que, quizás, no sea lo mejor para las mujeres que tienen artritis y ya tienen mucho dolor de articulaciones.

Terry Mamounas: Hay algunas medidas para aliviar esas molestias, tales como acupuntura o antiinflamatorios no esteroideos o ejercicio, y son muy útiles. No todo el mundo tiene estos dolores, pero en algunos pacientes pueden ser muy fuertes. Por suerte, son pocos, pero no deja de ser un problema.

Jamie DePolo: Muchas gracias. Lo valoro mucho.

Terry Mamounas: Un placer. Gracias por invitarme.