Investigaciones con impacto inmediato en el SABCS de 2023

Este podcast es posible, en parte, gracias a la subvención de Lilly.

Les damos la bienvenida al podcast de Breastcancer.org, en el que podrán enterarse de lo último sobre tratamientos, efectos secundarios e investigación del cáncer de mama, además de cuestiones relacionadas con la supervivencia, por medio de entrevistas con expertos e historias de pacientes contadas en primera persona. Yo soy Jamie DePolo, presentadora del podcast y editora sénior de Breastcancer.org.

Jamie DePolo: Hola. Soy Jamie DePolo, editora sénior de Breastcancer.org. Estamos transmitiendo este podcast en vivo desde el Simposio sobre cáncer de mama de San Antonio de 2023. Me acompaña el Dr. Matthew Goetz, destacado investigador del cáncer de mama y profesor de Oncología de Mayo Clinic, donde también ocupa la cátedra Erivan Haub Family de Investigación del Cáncer en honor del Dr. Richard F. Emslander. También es subdirector de Investigación Traslacional y director de [los programas especializados de excelencia en la investigación] Mayo Breast SPORE.

Nos hablará de las investigaciones más aplicables presentadas en la conferencia de este año. Bienvenido al podcast, Dr. Goetz. Gracias por ayudarnos a poner en contexto toda esta información.

Dr. Matthew Goetz: Muchas gracias, Jamie. 

Jamie DePolo: Bueno, para empezar, cuando comience a ver pacientes mañana lunes, ¿algo de lo que oyó aquí esta semana va a cambiar lo que hace y lo que les dice a sus pacientes?

Dr. Matthew Goetz: Hubo una serie de presentaciones que creo que son muy, muy importantes. Se están probando medicamentos nuevos, y estoy seguro de que van a llegar a la práctica clínica, pero esto llevará algún tiempo.

Una de las presentaciones de importancia fue con respecto a los inhibidores de puntos de control, pembrolizumab [marca comercial: Keytruda] y nivolumab [marca comercial: Opdivo]. Y se trata de medicamentos que se han estudiado ampliamente en el cáncer de mama triple negativo, pero hasta ahora, cuando se han probado en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno, ha habido cierta incertidumbre sobre sus beneficios. Ciertamente, no hay pruebas reales de beneficio en pacientes que tienen enfermedad metastásica. 

Entonces, lo que hicieron en estos ensayos fue estudiar estos medicamentos en pacientes con un nuevo diagnóstico de cáncer de mama, pero con características de muy alto riesgo. Por ejemplo, casos de cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno en los que el grado del tumor era muy alto, grado tres, o tal vez en pacientes con grado dos y niveles altos de Ki-67, y en general, muchas de estas personas presentaban cantidades muy bajas de receptores de estrógeno.

En esencia, lo que se descubrió (y esto se presentó originalmente en el congreso de la ESMO y se actualizó aquí) fue que estamos viendo que la adición de estos inhibidores de puntos de control, como el pembrolizumab o el nivolumab, están dando lugar a mejoras muy grandes en lo que llamamos respuesta patológica completa. Es decir, la erradicación completa del cáncer en la mama y en los ganglios linfáticos.

Y ahora que pensamos en esto, una de las preguntas, desde ya, es si esto se traducirá en mejores resultados a largo plazo. No todos los medicamentos que mejoran la respuesta patológica completa (pCR) acaban reduciendo la probabilidad de que reaparezca el cáncer de mama, por lo que habrá que esperar con ansiedad a medida que pasa el tiempo.

Otro estudio que se presentó hoy, de última hora, es el de un medicamento llamado inavolisib, un inhibidor de la cinasa PI3 que ha pasado un poco desapercibido. Lo conocemos desde hace tiempo, y el ensayo del que se ha informado hoy se centraba en un grupo de pacientes de muy alto riesgo. Se trata de pacientes que habían recibido un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno como tratamiento adyuvante. Por lo general, son mujeres que toman tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa después de un diagnóstico de cáncer de mama y, por supuesto, el objetivo es reducir la posibilidad de que reaparezca el cáncer de mama.

Se trata de mujeres que presentan progresión con el inhibidor de la aromatasa, es decir, que toman el medicamento, pero el tumor sigue creciendo. Así, en este ensayo, estas pacientes recibían un enfoque estándar de atención que sería el medicamento palbociclib junto con el fulvestrant, y luego se las asignó aleatoriamente para que recibieran o no este inhibidor de la cinasa PI3. Y lo que se informó hoy fue una notable mejora en lo que llamamos la supervivencia sin progresión.

Quiero aclarar que, para participar en el ensayo, las mujeres debían tener una mutación de PIK3CA. El tumor tenía que presentar esa mutación de PIK3CA, y a la mayoría de estas pacientes se les detectó el tumor en el torrente sanguíneo mediante algo que llamamos ADN tumoral circulante, un análisis muy habitual que hacemos ahora mismo en la clínica. Y sabemos que probablemente alrededor del 30 %, tal vez 30 %, 40 % de las pacientes en esta situación, presentarán esta alteración en el torrente sanguíneo.

Por eso, había un par de aspectos que me gustaría señalar acerca de esto. En primer lugar, en las pacientes que tenían esta alteración y presentaban progresión de la enfermedad mientras tomaban el inhibidor de la aromatasa, el tratamiento con fulvestrant y palbociclib no era tan eficaz como nos gustaría que fuera. Estaba en ese intervalo de entre siete, ocho meses o algo así en términos de tiempo antes de que el cáncer progresara. Pero lo que vimos fue que la adición de este medicamento, inavolisib, duplicó con creces la supervivencia sin progresión. Y hay una tendencia temprana hacia una ligera mejora de la supervivencia general. 

Ha sido emocionante, porque hemos identificado un grupo de pacientes de muy alto riesgo que no obtienen los beneficios habituales de los tratamientos que utilizamos actualmente, y parece que este medicamento va a ser una incorporación muy importante a nuestro arsenal.

Jamie DePolo: Quería hacerle una pregunta al respecto, porque ahora mismo tenemos Piqray, y no puedo decir su nombre genérico, así que voy a llamarlo por su marca comercial, que está aprobado para esos tumores con el mismo tipo de mutación. Pero sé por las pacientes con las que he hablado que los efectos secundarios son realmente desagradables, y noté que en la presentación, parece que el mecanismo de acción de este nuevo inhibidor hace que los efectos secundarios no sean tan graves... Sigue habiendo sarpullido y diarrea, pero no es tan grave como con Piqray. ¿Es así?

Dr. Matthew Goetz: Sí. Ese es un muy buen punto. Como tiene un mecanismo de acción algo diferente, este medicamento en realidad puede provocar la degradación de la proteína p300, que es la proteína PIK3CA mutada, y así, también inhibe la cinasa, pero también tiene este mecanismo de acción adicional. Quizás esa es al menos una de las razones por las que hay, como dijo, un poco menos de toxicidad, y ciertamente sabemos que el alpelisib es un buen medicamento desde el punto de vista de la eficacia, pero tiene toda la razón. Es un medicamento difícil de tomar para la mayoría de nuestros pacientes, y si se tiene alguna tendencia a la hiperglucemia en ayunas o diabetes de tipo uno o dos, es una opción prohibida para muchas de las personas.

Incluso para pacientes que no tienen eso, si no hay problemas con la hiperglucemia, hay problemas con el sarpullido, como mencionó, o con la diarrea. Así que no es que no viéramos esos efectos secundarios con el inavolisib, sino que parece que, ante todo, resultaba mucho más tolerable y las personas seguían tomando el medicamento. Dicho todo esto, parece ser un hallazgo muy importante, tanto desde el punto de vista de la eficacia como el de la tolerabilidad, como comentó. 

Jamie DePolo: Estupendo. ¿Qué más le ha llamado la atención este año en la conferencia?

Dr. Matthew Goetz: Creo que un estudio muy importante que se presentó ayer fue el ensayo NSABP o NRG B-51, que trata todo el tema de la disminución gradual. Y, por cierto, creo que es una cuestión tan importante para nuestros pacientes como el aumento gradual. Una cosa que me entusiasma de trabajar en el área de la investigación del cáncer es que no siempre se trata de intensificar el tratamiento. Hacer una disminución gradual del tratamiento también es importante. 

Paso a explicarles lo que se hizo en este ensayo. Se trata de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama que reciben una quimioterapia neoadyuvante estándar, y sabemos que muchas personas logran lo que se denomina una respuesta patológica completa. Y lo que sabemos es que, en el pasado, cuando las personas presentaban un diagnóstico de cáncer de mama en la mama, digamos que afectaba los ganglios linfáticos, la decisión de administrar o no radiación siempre se basaba en el estadio inicial. 

Así pues, lo que este ensayo pretendía era que no nos basáramos en el estadio inicial, sino en lo que quedaba después de esas 20 semanas de quimioterapia. Entonces, quienes presentaban esta respuesta patológica completa se asignaron de forma aleatoria para recibir radioterapia, específicamente en los ganglios regionales. Ahora, si una mujer conservaba la mama, habría recibido la radiación habitual, pero la idea aquí era: ¿es necesaria la irradiación en los ganglios? 

Y, claro, había un grupo de pacientes que no recibieron radioterapia, y de nuevo, solo pensando en mis pacientes... Hace falta mucha valentía para inscribirse en estos ensayos, porque no se sabe, ¿verdad? Creo que tenemos que convencer a las pacientes, y es difícil admitir que es una pregunta sin respuesta aún. No estamos seguros. Hemos estado haciendo esto, pero no estamos seguros. Y lo que los datos mostraron fue que a partir de ahora... El Dr. Terry Mamounas presentó estos datos. Simplemente no hay pruebas en este momento de que esta irradiación en los ganglios regionales realmente conduzca a mejores resultados.

Yo diría que el seguimiento de este estudio todavía está en una fase temprana, pero también diría que, para las personas con un diagnóstico de cáncer de mama triple negativo, la mayoría de los eventos se producen en los primeros tres a cuatro años. Por lo tanto, me siento muy seguro con respecto a ese grupo. Creo que necesitaremos más datos sobre las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno antes de sentirnos más cómodos. Pero, de nuevo, es un hallazgo muy importante y algo que definitivamente afectará nuestra práctica clínica de inmediato. 

Jamie DePolo: Excelente. ¿Qué más le llamó la atención?

Dr. Matthew Goetz: Hubo algo que disfruté mucho de presentar: el análisis final de supervivencia general del ensayo MONARCH 3. En el ensayo MONARCH 3, se estaba evaluando el medicamento abemaciclib, uno de los tres inhibidores de CDK4/6. Muchos de ustedes saben que este medicamento está aprobado no solo en pacientes con diagnóstico de enfermedad metastásica, sino también en el contexto adyuvante para prevenir la recurrencia.

En realidad, este ensayo comenzó hace un tiempo, en 2014 o 2015. En 2017, vimos una señal muy temprana y muy marcada de que este medicamento tenía un resultado increíble en términos de prolongación de la supervivencia sin progresión, y eso finalmente condujo a su aprobación por parte de la FDA y, en última instancia, a la aprobación regulatoria internacional. Pero hemos estado esperando el análisis final de supervivencia, y lo que presenté fue el análisis final de supervivencia general. Son 493 pacientes que se asignaron de forma aleatoria para recibir el abemaciclib junto con un inhibidor de la aromatasa, o un placebo junto con un inhibidor de la aromatasa. 

Una vez más, pienso en las mujeres que participan en estos ensayos y en lo valientes que son por hacerlo. Mencioné un ensayo en el que la intervención no ayudó; este es un ensayo en el que la intervención sí ayudó. 

Se demostró que la incorporación de abemaciclib prolongó la supervivencia general unos 13 meses; en realidad fueron 13,1 meses. No alcanzó importancia estadística. Entonces, ¿qué quiere decir eso? Significa que, en el ensayo, se observa una diferencia muy grande (de hecho, la mayor diferencia en la supervivencia general de todos los inhibidores de CDK4/6), pero el ensayo no tenía la potencia suficiente. ¿Qué significa eso? Que era relativamente pequeño. Se vio una mejora aproximada del 20 % en la supervivencia general, y en pacientes específicamente con enfermedad visceral, que tienden a tener peores resultados, se observó una mejora de casi 15 meses en la supervivencia general.

Por tanto, desde mi perspectiva, la conclusión es que este estudio no alcanzó importancia estadística, pero también podemos analizar la otra cara de la moneda y preguntarnos hasta qué punto estamos seguros de que esta diferencia de 13 meses es realmente cierta. Y hay casi un 95 % de posibilidades de que creamos que es verdad. Hay una pequeña posibilidad de que no lo sea.

Pero también, si observo los datos y analizo todos los estudios... ¿qué resultado ha tenido el abemaciclib como tratamiento de segunda línea? Lo mismo: mejoró la supervivencia general. ¿Cómo funciona en el contexto adyuvante? Bueno, reduce considerablemente el riesgo de recurrencia.

Creo que, con esta presentación y a partir de los datos que mostré, podemos decir que hay un efecto muy sostenido del medicamento en general. Desde mi punto de vista, esto trae mucha tranquilidad, y sin duda sigue reforzando la noción de que estos medicamentos son herramientas muy importantes para nuestros pacientes con diagnóstico de cáncer de mama. Me emociona poder decirles a mis pacientes que ahora contamos con medicamentos capaces de mejorar la supervivencia por más de un año, en comparación con donde estábamos cuando empezamos esto en 2015. Así que son muy buenas noticias.

Jamie DePolo: Por supuesto. Y, como dice, la supervivencia general es muy importante porque nosotros... A veces, llegan los resultados del estudio, y tenemos dos años de datos, cinco años de datos. Aún no están los datos de supervivencia general, y la mejora de la supervivencia sin progresión, el tiempo hasta que el cáncer crece... Es fantástico. Pero si no mejora la supervivencia general, creo que los pacientes... Bueno, no sé.

Dr. Matthew Goetz: Creo que es lo correcto y, en última instancia, si me sentara con una paciente en la consulta y le dijera que tengo un medicamento que va a prolongar el tiempo hasta que el cáncer progrese, pero que no va a hacer que viva más, ella podría preguntarse cuál es el valor de ese medicamento, sobre todo porque, como sabe, se trata de medicamentos muy costosos. 

Por lo tanto, pienso que ahora vemos de forma muy sistemática que con los medicamentos ribociclib y abemaciclib... Vemos que estos fármacos están mejorando la supervivencia general. Diría eso. Creo que, a medida que los resultados mejoran para nuestros pacientes, lo cual es una muy buena noticia, se hace cada vez más difícil poder mostrar diferencias en la supervivencia general, y las personas siempre se preguntan por qué sucede eso. Porque se necesita un número muy elevado de pacientes. En este caso, se trataba de un ensayo con casi 500 pacientes y, técnicamente, si volviéramos a hacer el mismo ensayo y pensáramos en retrospectiva y dijéramos que vamos a analizar específicamente la supervivencia, probablemente habríamos reclutado a unas 700 u 800 personas. Por lo tanto, el número necesario para poder demostrar estas diferencias es muy, muy elevado, y este es uno de los desafíos que enfrentamos. 

Y yo diría también que nuestro trabajo como investigadores es hacer exactamente lo que se acaba de hacer hoy en ese ensayo con inavolisib: centrarnos en los pacientes de mayor riesgo, aquellas personas a las que, sin importar lo que hagamos, les está yendo mal. Creo que si hacemos eso, vamos a ser capaces de lograr mejoras como las que se mostraron hoy, y me parece que eso es muy emocionante para los pacientes. 

Jamie DePolo: Muchas gracias, Dr. Goetz. Esta charla ha sido muy útil.

Dr. Matthew Goetz: De nada. Gracias.

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