Reunión anual para presentar investigaciones sobre el cáncer de mama de la ASCO 2021

Jamie DePolo: Hola, gracias por escucharnos. La Dra. Jennifer Litton es oncóloga médica certificada y profesora de Oncología Médica Mamaria en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, en Houston, donde es vicepresidenta de Investigación Clínica. La

Dra. Litton nos acompaña hoy para hablar sobre algunas de las investigaciones sobre el cáncer de mama más interesantes y de rápida aplicación que se presentaron en la reunión anual virtual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 2021, que se celebró del 4 al 8 de junio.

Dra. Litton, bienvenida al podcast. Nos encanta poder volver a hablar con usted.

Dra. Jennifer Litton: Gracias. A mí también, Jamie.

Jamie DePolo: Espero que pueda ayudarnos a entender todo lo que se presentó en la ASCO, porque siempre es mucho y resulta un poco abrumador. En mi opinión, algunos de los resultados más alentadores fueron los del ensayo OlympiA, en el que se demostró que Lynparza, u olaparib, ofreció beneficios para tratar el cáncer de mama en estadio temprano en personas con una mutación de los genes BRCA1 o BRCA2. Sé que usted misma realizó investigaciones sobre Talzenna, que es el otro inhibidor de PARP que se usa para tratar el cáncer de mama, por lo que me gustaría que nos hablara un poco sobre los resultados del ensayo OlympiA y lo que significan para las personas con una mutación que son diagnosticadas con enfermedad en estadio temprano.

Dra. Jennifer Litton: Por supuesto. OlympiA fue un ensayo clínico aleatorizado de fase III en el que participaron 1.836 pacientes, quienes debían tener una mutación en la línea germinal BRCA1 o BRCA2. Y, en este tipo de ensayos, existen plazos definidos cuando se observan los datos y se decide si seguir avanzando o si los datos son tan claros en un determinado punto que debería detenerse el ensayo y publicar los resultados. Y eso es lo que sucedió con el estudio OlympiA.

Entonces, la elegibilidad fue algo complicada, pero en verdad era una manera de ser muy inclusivo respecto de todos los pacientes diagnosticados con cáncer de mama en estadio temprano con una mutación en la línea germinal BRCA1 o BRCA2. Luego dividieron a las personas entre aquellas que primero se sometieron a cirugía seguida de quimioterapia frente a las que primero recibieron quimioterapia seguida de cirugía.

Entonces, eras elegible si te habías sometido a cirugía primero, si te habían diagnosticado cáncer de mama triple negativo, si tenías enfermedad en un ganglio linfático demostrado mediante biopsia, si el tumor era de 2 cm o más, o si era positivo para receptores de hormonas y había cuatro ganglios linfáticos afectados. Por otro lado, si habías recibido quimioterapia primero, si había enfermedad residual, enfermedad invasiva, si te habían diagnosticado cáncer de mama triple negativo, si tenías enfermedad positiva para receptores de hormonas, entonces evaluaban distintos factores: el tamaño del tumor y el grado de agresividad, y asignaban una puntuación. Si la puntuación excedía un determinado número, se te podía aleatorizar para recibir un año de olaparib frente a observación.

Unos 3 años después, se observó una gran diferencia de la supervivencia sin enfermedad invasiva, que mejoró del 77,1 % al 85,9 %. Luego la supervivencia sin enfermedad distante, es decir, impedir que el cáncer se propague a otras partes del cuerpo 3 años después, mejoró del 80,4 % al 87,5 % en los participantes del estudio. Teniendo en cuenta esa diferencia significativa, se detuvo el estudio y se informaron los resultados. Al mismo tiempo se publicó en el New England Journal of Medicine. Y creo que implicará un cambio en la práctica para los pacientes con una mutación en la línea germinal BRCA. En especial, los investigadores buscaron esos pacientes que tenían un riesgo alto de recidiva para ver si podían hacer algo para cambiar ese riesgo.

Otra de las investigaciones que se presentaron, y quiero aclarar que yo la presenté, fue el ensayo NEOTALA. En este estudio se evaluó algo de una manera un poco distinta. En lugar de administrar quimioterapia, ¿podría identificarse un grupo de pacientes a quienes, si les recetabas un comprimido de talazoparib una vez al día durante 6 meses, sin quimioterapia, y luego los sometías a cirugía, podrías obtener respuestas similares a las que se obtienen con la quimioterapia?

El ensayo se cortó y se detuvo a mitad de camino; no tuvo nada que ver con el ensayo en sí, los pacientes, la eficacia ni nada por el estilo, sino que fue una decisión de la empresa, que decidió tomar otro rumbo. Sin embargo, creo que el ensayo logró demostrar una respuesta significativa con índices de respuesta patológica completa similares a los que observamos con la poliquimioterapia. Como se trató de un ensayo pequeño, no superó lo que esperaban en términos de importancia estadística, pero creo que demostró que hubo un grupo de pacientes que no tenían rastros de cáncer invasivo cuando se los sometió a cirugía.

En mi opinión, en estos dos estudios en los que se evaluó la misma clase de medicamentos, se analizaron dos maneras de abordar la investigación: ¿cómo se eligen los pacientes que tienen una enfermedad de tipo más agresiva, y dónde y cómo se deberían agregar más de estos pacientes? De eso se trató el ensayo OlympiA. Y, por otro lado, ¿existe una manera de personalizar y ajustar el ensayo para obtener los mismos resultados sin exponer tanto a los pacientes? Y de eso se trató el estudio NEOTALA.

Así que creo que veremos mucho trabajo en ambos sentidos: en lugar de darles a todas las personas el mismo medicamento de la misma manera, creo que tenemos que pensar mejor la manera en que desarrollamos estos ensayos, estos medicamentos, y asegurarnos de que no estamos simplemente sumando participantes, sino que tratemos de identificar a los pacientes que podríamos ayudar más.

Jamie DePolo: Bien. Es muy interesante y alentador, y en realidad me surgen dos preguntas más. Respecto de estos dos inhibidores de PARP, ¿cree que puedan presentarse solicitudes para que la indicación sea el tratamiento de cáncer de mama en estadio temprano?

Dra. Jennifer Litton: Bueno, con el ensayo OlympiA, sin dudas, espero que sí. Fue un ensayo aleatorizado de fase III que se gestionó muy bien y creo que cumplió con todos los puntos estadísticos independientes definidos, y que implicará cambios en la práctica para personas con alto riesgo de cáncer de mama en estadio temprano y una mutación en la línea germinal BRCA.

Jamie DePolo: Gracias.

Dra. Jennifer Litton: Creo que veremos cada vez más investigaciones sobre la posibilidad de administrar un único agente prequirúrgico por sí solo antes de considerarlo el estándar de atención.

Jamie DePolo: Bien. Dados estos resultados, ¿cree que la práctica va hacia realizar pruebas genéticas de inmediato para buscar una mutación de los genes BRCA1 o BRCA2 si una persona es diagnosticada? Porque, de lo contrario, según entiendo, no le recetarían estos inhibidores de PARP a una persona a menos que sepan que tiene estas mutaciones.

Dra. Jennifer Litton: Exacto. Ahora mismo, se están analizando los inhibidores de PARP por sí solos para los pacientes que no tienen una mutación comprobada de la línea germinal. El único otro grupo en el que se demostró que funcionan por sí solos es en las personas que, si bien quizás no tienen el gen heredado, no está funcionando en el tumor, y en ese caso hemos visto una respuesta clara. El otro grupo son las personas con otras mutaciones que, aunque se asemejan un poco a BRCA1 y BRCA2, no todas son BRCA1 y BRCA2 ni responden a los inhibidores de PARP en esta clase de medicamentos de la misma manera.

Se están realizando muchas investigaciones al respecto, excepto, en mi opinión, sobre PALB2, una mutación que tiene un grupo muy pequeño de pacientes y para la cual parece suceder lo mismo. Su función se vincula a BRCA2 y, en estudios en el contexto metastásico, se observan resultados muy similares a los que se obtienen con los inhibidores de PARP.

Así que espero que, en el futuro, en los estudios en los que se analizan portadores de mutaciones en la línea germinal BRCA también se incluya a pacientes con mutaciones de PALB2. No creo que sea muy difícil, aunque se están realizando esfuerzos para llevar a cabo un estudio solo con portadores de una mutación de PALB2 . Creo que es algo que se debería considerar al diseñar estos ensayos.

Jamie DePolo: Bien.

Dra. Jennifer Litton: Ah, y esa sería su pregunta sobre las pruebas genéticas.

amie DePolo: Correcto.

Dra. Jennifer Litton: Parece que me explayé bastante sobre el tema, ¿verdad? En mi opinión, cuando pensamos en pacientes con cáncer de mama metastásico, el 5 % de ellos o menos tienen una mutación en la línea germinal BRCA. Y sí, la mayoría de ellos se puede identificar a partir de otras características tumorales o antecedentes familiares, pero como tuvieron una opción muy efectiva en el contexto metastásico, casi todas las pautas exigían una prueba de la línea germinal para todas las personas diagnosticadas con cáncer metastásico. Creo que, si una persona es diagnosticada con un tipo de cáncer de mama agresivo en estadio temprano y esta opción está disponible y aprobada, sospecho que habría una tendencia hacia los análisis de la línea germinal para evaluar también el cáncer de mama en estadio temprano.

Jamie DePolo: Gracias.

Dra. Jennifer Litton: Pero es mi opinión en este momento. Habrá que esperar y ver qué dicen todas las pautas.

Jamie DePolo: Sí, por supuesto. Y sé que incluso algunas de las sociedades profesionales tienen distintas ideas sobre lo que se debería hacer en determinado momento, pero es interesante ver que esta clase particular de medicamentos sea efectiva en el tratamiento de la enfermedad en estadio temprano. Eso suscitó mi interés.

Dra. Jennifer Litton: Sí.

Jamie DePolo: ¿Hay algunos otros estudios que consideró especialmente interesantes? ¿Otros estudios sobre el cáncer de mama que crea que impliquen un cambio en la práctica, sean muy especiales, quizás la gente comience a debatirlos en el consultorio con el médico muy pronto o que vayan a marcar una diferencia?

Dra. Jennifer Litton: Seguro. En el contexto del cáncer de mama positivo para receptores de hormonas, hubo dos actualizaciones de los ensayos MONALEESA-3 y PALOMA-3. Ambos ensayos estaban dirigidos a pacientes con cáncer de mama metastásico y recibieron tratamiento endocrino más un inhibidor de CDK, que fueron palbociclib y ribociclib, en los dos estudios. Estos medicamentos se aprobaron hace bastante y se usan mucho porque la supervivencia sin progresión en estos ensayos tempranos fue muy significativa. De hecho, no recuerdo ningún otro grupo que haya demostrado una supervivencia sin progresión tan significativa, de más de 2 años con una única línea de tratamiento en un contexto metastásico. Pero estas actualizaciones exhiben una mediana más prolongada (para PALOMA-3, el seguimiento fue una mediana de 73,3 meses) y ahora se observa un beneficio significativo respecto de la supervivencia global.

Esto reafirma no solo la mejora de la supervivencia sin progresión, sino de la supervivencia global, que es muy importante y difícil de demostrar en el contexto metastásico. Si observas en detalle los datos y analizas el tiempo transcurrido hasta obtener una respuesta a los medicamentos y la profundidad de la respuesta... Sabes, cuando comencé a trabajar en oncología nos enseñaban que, si el cáncer se encontraba en un órgano como los pulmones o el hígado, había que recurrir de inmediato a la quimioterapia con múltiples agentes. Y estos estudios y actualizaciones adicionales reafirman su importancia en el contexto del tratamiento de primera línea de los pacientes sin importar la ubicación de las metástasis.

Jamie DePolo: Sí, los resultados sobre la supervivencia global fueron muy pero muy alentadores. Porque sé que determinar eso requiere de seguimientos cada vez más prolongados, y se trata básicamente de esperar y ver qué muestran los datos. Para mí eso siempre es emocionante.

Dra. Jennifer Litton: Creo que también se habló un poco de la supervivencia sin progresión y de calcular desde el momento de la aleatorización hasta el momento en que avanzaron a partir de lo que obtuvieron después del ensayo. Una gran parte de esto se basó en conceptos previos de que quizás algunas personas exhibirían una progresión rápida y tendrían un resultado peor. Es decir, se mantendrían bajo control, pero luego empeorarían al final cuando dejaran de recibir un inhibidor de CDK. Y en estos ensayos se demostró que no fue así. Creo que eso fue un aporte muy útil.

Hay muchos medicamentos prometedores en el ámbito del cáncer metastásico positivo para receptores de estrógeno que se están investigando. Una clase distinta de medicamentos, como fulvestrant, que no solo bloquean el estrógeno sino que en realidad degradan los receptores. Se están viendo muchos ensayos de fase III en los que se evalúan estos medicamentos y ojalá aparezcan algunas opciones nuevas que podamos ofrecerles a los pacientes en los próximos años.

Se están evaluando otros medicamentos llamados ATPasas del ion calcio (Ca2+) del retículo sarco/endoplásmico (SERCA, sigla en inglés).

Son antagonistas covalentes ERα muy selectivos. Otra nueva clase de agentes endocrinos que podemos utilizar. Cuando pienso en otros ensayos, obviamente, me interesa mucho la inmunoterapia. Hay dos medicamentos en el contexto metastásico, atezolizumab y pembrolizumab, que se han aprobado. Y hay varios ensayos (NeoTRIP, IMpassion031 y KEYNOTE-522) en los que se analiza el tratamiento neoadyuvante o prequirúrgico para pacientes con cáncer de mama en estadio temprano. Si bien hay una mejora de la respuesta patológica completa, la pregunta que surge es qué significa eso en términos de respuesta a largo plazo y si esto se traduce en algo de importancia para los pacientes.

Eso es importante porque estas inmunoterapias implican cierta toxicidad y pueden generar situaciones crónicas, como el tratamiento de reemplazo tiroideo, otras endocrinopatías y efectos secundarios que, cuando aparecen, pueden ser muy graves. Entonces hay que asegurarse de no agregar pacientes sin añadir un verdadero beneficio. Ahora estamos esperando el informe de KEYNOTE-522. Hubo un comunicado de prensa en el que se decía que había una mejora de la supervivencia sin eventos, pero no hemos visto los datos y estamos esperando que se presenten.

Sin embargo, el estudio europeo GeparNuevo sí se presentó. Fue un estudio pequeño de 174 pacientes diagnosticados con cáncer de mama triple negativo que recibieron nab-paclitaxel y durvalumab seguidos de antraciclina y durvalumab y luego cirugía.

Hubo una mejora de la respuesta patológica completa, o pCR, de alrededor del 44 % al 53 %. Pero presentaron la supervivencia sin enfermedad invasiva con una mediana de seguimiento de 43,7 meses, lo cual sí mostró una mejoría de la supervivencia a 3 años y la supervivencia sin enfermedad distante, y se comienzan a ver señales respecto de la supervivencia general. Por ende, cuando pensamos en la respuesta patológica completa como un sustituto, quizás debamos repensar ese concepto en relación con las inmunoterapias, con las que podríamos observar respuestas incluso más significativas a posteriori.

Ese aspecto de GeparNuevo me pareció muy interesante y hay que esperar para ver los datos que se obtienen en KEYNOTE y en IMpassion031 con más seguimiento. Pero es con KEYNOTE donde en verdad se propuso analizar la supervivencia sin eventos.

Jamie DePolo: Quiero preguntarle, y seguramente lo pronuncie mal, sobre durva... el que empieza con la letra D.

Dra. Jennifer Litton: Durvalumab.

Jamie DePolo: Sí. ¿Aún no está aprobado para tratar el cáncer de mama en los Estados Unidos, verdad?

Dra. Jennifer Litton: No, no en los Estados Unidos.

Jamie DePolo: Gracias.

Dra. Jennifer Litton: Sí. Bueno, ninguno de esos medicamentos están aprobados por la FDA como quimioterapia prequirúrgica. En el contexto metastásico, solo contamos con atezolizumab y pembrolizumab.

Jamie DePolo: Entiendo. Gracias. Bien. Lo siento, continúe. ¿Qué otra noticia alentadora se conoció?

Dra. Jennifer Litton: Estoy tratando de pensar...

Jamie DePolo: Bueno, hay un estudio sobre el cual le quería preguntar, no sé si lo vio. Me pareció interesante porque tuvo la participación de pacientes y se evaluó la posología, en especial, para las personas que habían sido diagnosticadas con cáncer de mama metastásico. Y la idea, cuando finalicen los estudios clínicos, es determinar cuál es la dosis máxima que resulta efectiva y bien tolerada. Porque creo que siempre estuvo ese concepto de cuanto más, mejor impregnado en toda la cultura estadounidense: si 1 hace bien, 20 son mejores.

Y este estudio en particular se basó en el argumento de que esto es algo que suele evaluarse en la enfermedad en estadio temprano, pero en el contexto de alguien diagnosticado con enfermedad metastásica, que puede recibir este medicamento durante 5, 10 o más años, habría que determinar si esa dosis es adecuada. Estaba dirigido a personas diagnosticadas con enfermedad metastásica, a quienes se les preguntaba si estaban dispuestas a recibir una reducción de la dosis o al menos a hablar con el médico sobre un cambio de dosis. Me preguntaba si lo conocía y cuál era su opinión. Pero si no, está bien, solo tenía curiosidad.

Dra. Jennifer Litton: Estoy segura de que sí, pero en el fondo creo que se trata de la manera en que realizamos los estudios tradicionalmente, ¿no? Se aumenta la dosis hasta obtener demasiada toxicidad y luego se la baja un nivel, así es como siempre se hizo. Quizás ese fue el caso de la quimioterapia, aunque aún es debatible. Y sabemos que el trasplante de células madre en dosis altas no funcionó por igual en el cáncer de mama o no se considera el estándar de atención. Pero, cuando pensamos en estos medicamentos dirigidos y personalizados que son muy específicos, creo que veremos cada vez más que en los ensayos se obtendrán muestras de sangre y biopsias.

Una de las razones es averiguar cuál es la verdadera dosis biológicamente activa. Creo que será algo muy importante para tener en cuenta. Si se bloquea un receptor con la dosis A, administrar la dosis A más 20 no marcará una diferencia si el receptor ya está bloqueado, y quizás solo se esté aumentando la toxicidad. Por lo tanto, la manera en que calculamos la dosis correcta depende de si estamos logrando el objetivo que tenemos en mente o si estamos ofreciendo algo que sirve para tratar todo y además, idealmente, el cáncer. Hay que ser muy conscientes de ello. Por eso, en los ensayos clínicos, muchas veces se ve mucha información complementaria, como sangre, tejido, etc., orientada a intentar comprender lo anterior.

Aprendimos de los pacientes diagnosticados con cáncer metastásico que, en el caso de los inhibidores de la aromatasa para tratar el cáncer de mama, que pueden tener efectos secundarios que significan un cambio permanente en la vida del paciente, a veces tomarse un descanso durante un par de semanas o un mes y luego retomar el tratamiento puede aliviar algunos de los efectos secundarios.

Creo que es una conversación importante y razonable que hay que tener con el cuidador sobre las reducciones de dosis cuando sea apropiado en función de la calidad de vida y los efectos secundarios del paciente. Si analizamos los ensayos, y específicamente me refiero a los ensayos en los que se evaluó un inhibidor de PARP y un inhibidor de CDK, una gran cantidad de pacientes que recibieron esta clase de medicamentos necesitó una reducción de la dosis o un reposo farmacológico. Sin embargo, la eficacia del medicamento no cambió si se reducía la dosis o se indicaba un reposo farmacológico. Me parecen aspectos muy importantes de los ensayos para tener en cuenta cuando se le presenta la información al paciente.

Jamie DePolo: Esta charla ha sido muy útil.

Dra. Jennifer Litton: Gracias.