Efectos secundarios de la inmunoterapia

Jamie DePolo: Hola, gracias por escucharnos. La Dra. Jennifer Litton es oncóloga médica certificada y profesora de Oncología Médica Mamaria en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, en Houston, donde también es vicepresidenta de Investigación Clínica. También es miembro de la Comisión de Inmunooncología de Mama del Instituto Nacional del Cáncer. Hoy nos acompaña para hablar sobre los efectos secundarios que pueden causar dos medicamentos de inmunoterapia aprobados para tratar el cáncer de mama: Keytruda, también llamado pembrolizumab, y Tecentriq, también conocido como atezolizumab.

Dra. Litton, bienvenida al podcast. Nos encanta poder volver a hablar con usted.

Dra. Jennifer Litton: Muchísimas gracias por invitarme, Jamie. Me encanta estar aquí.

Jamie DePolo: Gracias. Así que, en caso de que quienes nos escuchan no estén familiarizados con los medicamentos de inmunoterapia, ¿podría explicarnos brevemente cómo funcionan para tratar el cáncer de mama?

Dra. Jennifer Litton: Desde luego. La inmunoterapia no es nueva en el entorno del tratamiento oncológico, pero definitivamente lo es en relación con el cáncer de mama.

Ha habido dos ensayos clínicos aleatorios de fase 3 en personas con cáncer de mama triple negativo metastásico, que hasta ahora han sido fundamentales. El primero es el estudio IMpassion130, por el que se estudió a pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o inoperable y localmente avanzado. Se administraron de manera aleatoria atezolizumab y nab-paclitaxel [marca comercial: Abraxane] frente a placebo y nab-paclitaxel. En el análisis primario de la supervivencia sin progresión se registraron mejoras, específicamente, en el subgrupo que tenía un biomarcador (PD-L1) que manchaba el tumor que se infiltraba en las células inmunitarias. Así que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, sigla en inglés) aprobó el atezolizumab en ese entorno.

Y ha habido distintos seguimientos, tanto en el mismo momento en que se presentó el estudio como más adelante, en una reunión de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica de 2019, donde se demostró un beneficio en la supervivencia de, posiblemente, hasta 7 meses para las personas que recibían esta terapia. Efectivamente parece ofrecer una mejora significativa cuando se administra en la primera línea de tratamiento junto con la quimioterapia, así como cuando la prueba de tinción de PD-L1 en el tumor da positivo.

Posteriormente, hubo otro ensayo, que se llamó KEYNOTE-355. También fue un ensayo aleatorio de fase 3 de una magnitud similar, en el que se administraron de manera aleatoria pembrolizumab y quimioterapia, por un lado, y placebo y quimioterapia por otro. En ese ensayo se podía elegir entre distintos brazos de quimioterapia: podía ser paclitaxel ([marca comercial: Taxol]), nab-paclitaxel o gemcitabina y carboplatino. El criterio de valoración principal en el estudio también fue la supervivencia sin progresión.

También se registró una mejora, especialmente con esa tinción de PD-L1 que mostraba la diferencia. Y, en función de eso, recientemente la FDA le brindó su aprobación para uso en el cáncer de mama triple negativo metastásico.

Así que ahora tenemos dos terapias que están aprobadas por la FDA para tratar a pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico con biopsia de tumor y tinción para esa proteína PD-L1. [Esas] son las dos opciones con las que ahora cuentan los pacientes.

Jamie DePolo: Gracias. Quisiera entonces que nos enfoquemos brevemente en lo que significa obtener un resultado positivo en la prueba de PD-L1. ¿Qué quiere decir eso? Creo que algunas personas pueden estar menos familiarizadas con eso, y que puede ser menos conocido que, por ejemplo, el hecho de que el cáncer sea receptor de hormonas. Y, por otra parte, también quisiera saber por qué parece —o al menos me parece a mí, que no soy científica— que gran parte de las investigaciones que estudian la inmunoterapia están centradas en la enfermedad triple negativa metastásica. ¿Qué tiene ese subtipo en particular?

Dra. Jennifer Litton: Se ha analizado en casi todos los subtipos de cáncer de mama. Se ha hecho en el cáncer positivo para receptores de estrógeno, positivo para HER2 y en el triple negativo. El cáncer de mama triple negativo tiene algunas cosas que lo diferencian del cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno y que hicieron que progresara más rápido en las investigaciones que otros estudios de fase 3 con las terapias que hemos realizado.

Primero que todo, en muchos de los primeros ensayos en los que se estudiaba el cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno, realmente no vimos la misma señal de mejora o respuesta. HER2... Me gustaría decir algo que puede ser un poco controversial, pero creo que trastuzumab ha sido una inmunoterapia mucho antes de que la inmunoterapia se volviera popular, y creo que esa es una forma de usarlo como inmunoterapia. Pero en combinación con estos nuevos medicamentos, como atezolizumab y pembrolizumab, estos inhibidores de puntos de control... hay varios ensayos de fase 3 que lo están analizando y muchos lo hacen a través de grupos de cooperación.

El cáncer de mama triple negativo se ha estudiado mucho porque tiene características muy específicas. Ya hemos hablado sobre esto. El cáncer de mama triple negativo no es una sola enfermedad, sino un conjunto de enfermedades agrupadas en función de lo que no son. Pero tienden a crecer más rápido, a dividirse más, a tener más carga mutacional y una apariencia distinta al resto del tejido mamario. En muchos casos, el cuerpo comienza a reconocerlo como algo que no le pertenece, al que va a comenzar a enviarle células inmunitarias y va a empezar a infiltrarse en esas células tumorales. Y la manera en que funcionan estos medicamentos de inmunoterapia en particular...

Los tumores se pueden volver muy inteligentes. Pueden colocar escudos para esconderse de las células inmunitarias que envía el cuerpo para matar esas células tumorales, y estos medicamentos, de hecho, pueden eliminar esos escudos. Si hay células inmunitarias en las células tumorales, en el lecho tumoral mismo, es mucho más eficaz ir allí y comenzar a destruir las células del tumor. Y esto es algo que no solemos ver en el cáncer luminal o positivo para receptores de estrógeno. PD-L1 es uno de los marcadores de esos escudos de los que hablamos, donde interactúan las células T con las células tumorales y las inmunitarias. Por lo que tener la expresión de esos receptores mientras se intenta bloquearlos y aumentar la disponibilidad de las células inmunitarias para destruir a las tumorales es realmente la estrategia de esos medicamentos.

Jamie DePolo: Bien. Voy a decirlo con mis palabras y usted puede confirmar si lo entendí bien. PD-L1 es como una especie de escudo que utiliza el tumor para bloquear la acción del sistema inmunitario sobre él. Y estos inhibidores de puntos de control PD-L1, que son Keytruda y Tecentriq, bloquean eso de alguna manera, para que el tumor deje de tener el escudo y el sistema inmunitario pueda trabajar sobre él con más fuerza. ¿Entiendo bien?

Dra. Jennifer Litton: Sí. Creo que mi amigo Jim Allison estaría horrorizado si me escuchara decir que es un escudo. [Nota de la editora: El Dr. Jim Allison es director de Inmunología y director ejecutivo de la plataforma de inmunoterapia del Centro Oncológico MD Anderson y ha sido un pionero en el desarrollo de medicamentos de inmunoterapia para tratar el cáncer.] Pero cuando lo pienso de esa manera... Hay muchas interacciones de proteínas entre las células tumorales y las inmunitarias, así que interrumpir esas interacciones puede hacer que las células inmunitarias detecten las tumorales y las maten.

Jamie DePolo: Bien. Y lo que quiero destacar es que no es un escudo propiamente dicho, sino que es una reacción a la proteína. Pero me resulta útil visualizarlo así.

Dra. Jennifer Litton: Sí. Yo tengo un hijo adolescente y cuando quiero describirles algo a los pacientes siempre recurro a Harry Potter y la capa de la invisibilidad, y eso parece ser útil.

Jamie DePolo: Sí. Es como si el tumor tuviera esa capa de invisibilidad, y estos medicamentos se la quitaran para que el sistema inmunitario pueda encontrarlo. Me gusta.

Dra. Jennifer Litton: Exacto. Así que los tumores que ya contienen células inmunitarias serán mucho más eficaces que muchos de los tumores positivos para receptores de estrógeno, donde se puede tomar una parte de ellos y no encontrar células inmunitarias. Y aunque se quite esa capa de invisibilidad, no va a suceder nada, porque no hay células inmunitarias. Ahora, no quiero decir con esto que no hay lugar para la inmunoterapia en esos otros subtipos. Es algo que estamos investigando, pero vamos a encontrar estudios en los que se investigan maneras de depositar o causar reacciones que llevan a esas células inmunitarias a los tumores, como los que solemos ver en mayor proporción en el cáncer triple negativo, en otros tipos de tumores.

Jamie DePolo: Es bueno saberlo. Bueno, ahora que ya conocemos los aspectos básicos, vamos a adentrarnos en el tema principal del podcast, que son los efectos secundarios de estos medicamentos de inmunoterapia. Porque creo que muchas personas están familiarizadas con los efectos secundarios de la quimioterapia o la radiación, porque esos son los tratamientos para el cáncer de mama que han estado disponibles por más tiempo. Y algunos de los efectos secundarios de Keytruda y Tecentriq son los mismos: fatiga, náuseas, diarrea, recuento bajo de glóbulos blancos.

Pero los medicamentos de inmunoterapia también tienen lo que yo categorizo como un conjunto de efectos secundarios únicos, como problemas pulmonares, hepáticos o de colon, y problemas con otras glándulas que producen hormonas, como la tiroides y las glándulas suprarrenales. ¿Podría hablarnos sobre estos efectos secundarios, que, en ese sentido, son específicos de las inmunoterapias?

Dra. Jennifer Litton: Me gustaría decir que esa presentación de muchos de los efectos secundarios ha sido increíble. Creo que está en lo cierto, creo que el perfil de toxicidad es distinto al de los medicamentos estándares y la manera en que los supervisamos. Y los pacientes pueden experimentar, en especial si se han sometido a quimioterapia, solemos decirles que estén atentos a determinada cosa o que tomen Tylenol..., bueno, no se hace eso en la inmunoterapia. Hay muchas cosas.

Suelo decir que todo lo que podría inflamarse se va a inflamar. Lo que vemos con más frecuencia es erupción o picazón, colitis, hepatitis, neumonitis, es decir inflamación de los pulmones, artritis, que no suele ser frecuente pero puede ser grave. También se puede presentar miocarditis... en las células del músculo cardíaco. Encefalopatía, neuropatías, toxicidad ocular. También hemos visto algunos pacientes con nefritis o problemas renales que comienzan como una infección de vías urinarias, pero de hecho son una reacción inmunitaria a los medicamentos.

Ahora, a muchos de ellos los podemos tratar y revertir. Pero los otros que mencionaste, en especial los endocrinos... puede haber fluctuaciones de la tiroides, diabetes tipo 1 o problemas en las glándulas suprarrenales o en la glándula pineal del cerebro. Si estos se manifiestan, una de las cosas que realmente se diferencia de otras toxicidades y quimioterapias es que, cuando surgen estos efectos secundarios, quedan de por vida. Así que se puede continuar con la terapia, pero habrá que comenzar a tratar la diabetes tipo 1 o el hipotiroidismo con esos medicamentos.

Ese es un factor muy importante y algo que debemos dejar muy en claro cuando indicamos estas inmunoterapias. Creo igual que son emocionantes. Creo que apenas hemos tocado la superficie de este primer grupo de medicamentos de inmunoterapia y que el próximo grupo también será muy emocionante, pero las toxicidades serán distintas.

Cuando recetamos estos medicamentos, y si el médico le sugiere a una persona que los use, se van a evaluar cosas que no se revisan normalmente o que, en la experiencia del paciente con otras terapias oncológicas, no le han evaluado. Y se habla sobre los efectos secundarios que acabamos de mencionar. Entonces, lo primero es asegurarse de informarle al médico si la persona tiene antecedentes de enfermedades autoinmunitarias, ya que requieren tratamiento. Eso es importante. En muchos ensayos clínicos se ha excluido a pacientes con enfermedades autoinmunitarias.

A medida que vamos adquiriendo más experiencia con el cáncer, vamos recopilando más información sobre personas con enfermedades autoinmunitarias leves, que se benefician con estos medicamentos y la supervisión activa. Por ejemplo, análisis para detectar infecciones como hepatitis y VIH, controles endocrinos de referencia (tiroides, diabetes, glándulas suprarrenales). Cosas que normalmente no hacemos en el tratamiento del cáncer de mama, que pueden ser parte de la preparación cuando se evalúa una de estas terapias inmunitarias, en función de la situación del paciente.

Jamie DePolo: Es bueno saberlo. Ahora, estas afecciones, quiero decir, estos trastornos autoinmunitarios, ¿deben controlarse más de cerca? Digo, si una persona recibe quimioterapia, es posible que le realicen controles una vez por mes o con una frecuencia similar. En el caso de que, además, haya trastornos autoinmunitarios, ¿deberían ser más frecuentes?

Dra. Jennifer Litton: Antes que nada, hay que asegurarse de que todos en el centro mamario al que se acude estén al tanto de que una de las primeras preguntas que se deben hacer cuando alguien llama es: “¿Qué tratamiento recibe?”. Y, si es inmunoterapia, el camino que se debe tomar en términos de decisiones es distinto. Tiendo a ver pacientes en el entorno del ensayo, es decir, antes de cada ciclo de terapia. Pero para aquellos que recibieron quimioterapia antes, si sufren dolores de cabeza aislados o se presenta algún caso leve de dificultad respiratoria o fatiga, es posible que pensemos que es parte de la quimioterapia. Pero con la inmunoterapia, probablemente el equipo clínico actúe sin demoras para atender esas cuestiones. Y uno puede creer que están pecando de sobreprotectores, y está bien, hay que dejarlos ser sobreprotectores.

En el caso de los dolores de cabeza, lo que busco es ver cómo está la glándula ubicada en el cerebro. Para la dificultad respiratoria, acudo a las pruebas por imágenes. Quiero ver si hay señales de inflamación, involucrar a los neumólogos. Si el cuadro de fatiga es grave, no se lo atribuimos sin más a la terapia, queremos asegurarnos de que todos los valores endocrinos sean normales, los de la glándula tiroides, suprarrenales, todo eso. Intervenir de manera temprana es importante.

Al principio del proceso, la idea es ir evaluando. Evaluar el grado, ver qué tan grave es, ya sea mediante un análisis de laboratorio o analizando el síntoma. En caso de que llegue a cierto nivel de gravedad, incluso durante la preparación, es posible que recurramos a los esteroides en la etapa previa. Otras veces se evalúa mientras realizamos la preparación... Creo que hay excelentes pautas nacionales sobre síntomas y cuáles son los distintos niveles de tratamientos necesarios, que ayudan a médicos y pacientes. Y creo que van a ir mejorando a medida que surjan más datos a partir de estos ensayos.

Jamie DePolo: Muy bien, gracias. Para finalizar, ¿qué le recomendaría a una persona que recibe inmunoterapia? ¿A qué debería estar atenta? Mi pregunta apunta a saber de qué manera las personas pueden adoptar un papel activo en el control de los efectos secundarios.

Dra. Jennifer Litton: Por supuesto. Creo que queremos dejarles en claro que no nos molestan. Muchas veces, los pacientes nos dicen: Bueno, me duele la cabeza y no quería molestarla. En inmunoterapia, hay que deshacerse de esas reglas. Por favor, si tienen dolores de cabeza que antes no tenían, si sienten dificultad para respirar y antes no la sentían o si comienzan a sentirse demasiado fatigados, siempre es mejor exagerar e informarlo en lugar de no hacerlo. Porque he visto que algunos de estos síntomas empeoran gravemente en 2, 3 o 4 días. Así que, es preferible exagerar. Quizás la respuesta del médico sea que hay que mantener el caso en observación durante un día y volverse a comunicar al día siguiente. Pero es preferible exagerar.

Hay muchísimos ensayos clínicos prometedores con resultados informados por los pacientes, aplicaciones que se pueden bajar al teléfono... Lo que me entusiasma específicamente de algunos de estos ensayos clínicos de inmunoterapia es que, en el futuro, podremos evaluar al paciente de manera remota, en distintos momentos y encontrar el inicio de los síntomas o intervenir lo menos posible. Creo que la inmunoterapia es adecuada para este tipo de nuevo estilo de manejo y comunicación de los efectos secundarios de los pacientes.

Y recomiendo que quienes reciben... obviamente, los ensayos clínicos son algo que me apasiona, podría hablar sobre eso en otro momento, en cualquier momento. Pero, bueno, algunos de estos ensayos con resultados informados por los pacientes creo que pueden cambiar trascendentalmente las reglas del juego, no solo para quienes participan del ensayo, sino también en el futuro, luego de que la terapia esté a disposición de todos.

Jamie DePolo: Bien. Entonces, si entiendo bien, una persona que recibe inmunoterapia puede descargar una aplicación en el teléfono y, si le duele la cabeza, puede informarlo a través de la aplicación, y eso llegaría al equipo que le brinda atención. Y el equipo, al enterarse, puede ponerse en contacto con la persona y ver qué está sucediendo.

Dra. Jennifer Litton: Claro. Aún no llegamos a eso, es algo que puede pasar más adelante. Pero creo que hay investigaciones nuevas increíbles y aplicaciones que se están desarrollando para lograr justamente eso. Y me entusiasman algunas de esas investigaciones.

Jamie DePolo: Bien. Ahora, lo que veo es que... sé que dijo que cualquiera que reciba inmunoterapia no estaría molestando a su médico si lo contacta para informar un efecto secundario. Lo que veo es que lo que usted quisiera es que los pacientes informen todas y cada una de las cosas que pasan, en el momento en que pasan. En lugar de pensar que es solo un dolor de cabeza, que convendría esperar hasta mañana para ver si desaparece. ¿Es correcto? Porque mañana, posiblemente, el dolor puede ser 5 o 10 veces peor.

Dra. Jennifer Litton: Odio decir: Cada vez que sientas una punzada, tienes que llamar al equipo. Tiene que haber cierto criterio si sueles tener dolores de cabeza todos los días. Pero cuando la persona que recibe inmunoterapia comienza a sentir algo nuevo o algo se vuelve más intenso o más frecuente, creo que es importante informarlo cuanto antes. Aunque sea para poder empezar a hacer un seguimiento de ese síntoma.

Jamie DePolo: Bien. Suena excelente. Dra. Litton, muchas gracias. Agradezco mucho su opinión sobre este tema.

Dra. Jennifer Litton: Fue un gusto. Muchas gracias.