Sumar Keytruda a la quimioterapia mejora la supervivencia general en casos de cáncer de mama metastásico triple negativo, positivo para PD-L1

Jamie DePolo: Hola, gracias por escucharnos. La Dra. Hope Rugo es profesora de Medicina en la división de Hematología y Oncología del Centro Oncológico Integral para la Familia Helen Diller de la Universidad de California en San Francisco, donde dirige el Programa de Educación sobre Ensayos Clínicos y Oncología Mamaria. La Dra. Rugo también forma parte del Comité Profesional de Asesoría de Breastcancer.org. Es la investigadora principal de distintos estudios clínicos mediante los cuales se examina la combinación de nuevos medicamentos de inmunoterapia y terapia dirigida con tratamientos estándares para el cáncer de mama en estadios tempranos y avanzados. Además, ha publicado cientos de artículos revisados por expertos.

En el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica del año 2021, la Dra. Rugo presentó los resultados finales del ensayo KEYNOTE-355, en el cual se investigaba si Keytruda (también llamado “pembrolizumab”) más quimioterapia funcionaban mejor que la quimioterapia solamente como primer tratamiento del cáncer de mama metastásico, triple negativo, positivo para PD-L1. Los resultados iniciales del mismo estudio mostraron que incorporar Keytruda a la quimioterapia mejoraba la supervivencia sin progresión (es decir, la cantidad de tiempo que las personas vivían sin que el cáncer avanzara) para este tipo de cáncer de mama. Gracias a estos nuevos resultados se ha podido confirmar que incorporar Keytruda mejora la supervivencia general; es decir, la cantidad de tiempo que viven las personas, independientemente del avance o no del cáncer.

Bienvenida al podcast, Dra. Rugo.

Dra. Hope Rugo: Muchas gracias por invitarme.

Jamie DePolo: ¿Podría resumirnos el estudio KEYNOTE-355, para que todos estemos al tanto?

Dra. Hope Rugo: Sí, es un poco complicado, a causa de los distintos conceptos, así que, me disculpo por eso. Pero, se sabe que el cáncer de mama triple negativo se define por la ausencia de receptores. Tiende a ser muy agresivo y de rápido crecimiento, aunque no siempre, es solo en la mayoría de los casos. Y cuando hace metástasis en otros órganos o lugares, la mediana de supervivencia general ha sido de menos de dos años. Así que, es un ámbito donde las necesidades están tremendamente insatisfechas y en el que hemos estado buscando mejores tratamientos.

De hecho, tenemos un nuevo conjugado anticuerpo-fármaco, sacituzumab govitecan, también conocido como Trodelvy, para su administración en pacientes que ya reciben tratamiento para la enfermedad metastásica, pero la pregunta de si la inmunoterapia podría ser beneficiosa en este subconjunto de pacientes de cáncer de mama era muy importante.

¿Por qué creemos que la inmunoterapia podría ser beneficiosa en casos de cáncer de mama triple negativo en particular? La enfermedad triple negativa tiene marcadores inmunitarios. Por lo cual es un poco más agresiva. Tiene más diferencias con las células propias del cuerpo, entonces el sistema inmunitario tiende a verla más como un objeto extraño, y el sistema inmunitario tiene que ver el cáncer para que los inhibidores de puntos de control funcionen.

Además, en el cáncer de mama triple negativo hay más infiltración del tumor en las células inmunitarias y hay una suerte de marcador, lo cual es realmente importante para estos inhibidores de puntos de control, llamado “PD-L1”. Los inhibidores de puntos de control atacan selectivamente PD-1 o PD-L1, que son dos factores que se ligan. Al evitar que se unan, le permiten al sistema inmunitario del cuerpo que vea el cáncer.

La gran pregunta sería, o es, mejor dicho, si agregar inmunoterapia a la quimioterapia mejoraría el resultado para quienes padecen cáncer de mama triple negativo metastásico. Y la segunda pregunta es si solo beneficia a pacientes con tumores que presentan expresión de PD-L1 o que tienen PD-L1 en el tumor y en las células inmunitarias.

Así que esas eran las preguntas que tratábamos de responder mediante KEYNOTE-355. También buscábamos responder otras preguntas y por eso teníamos el otro estudio en el cual se investigaba otro inhibidor de puntos de control, atezolizumab, y solo permitía la participación de personas cuyo cáncer hubiera regresado, como mínimo, un año después de su última ronda de quimioterapia para tratar el cáncer de mama en estadio temprano. En KEYNOTE-355 se podían inscribir personas cuya enfermedad había regresado, como mínimo, seis meses después. Por supuesto que, quienes al llegar tenían cáncer de mama triple negativo metastásico (llamada “enfermedad de novo”) también eran elegibles.

Lo otro era que no todas las personas pueden recibir Taxol o paclitaxel. Por eso, se permitían tres tratamientos distintos de quimioterapia en el estudio: paclitaxel o Taxol; nab-paclitaxel o Abraxane; y una combinación de gemcitabina y carboplatino. Se asignó aleatoriamente a los participantes: pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico que no habían recibido ningún otro tratamiento para la enfermedad metastásica. Se les administraba pembrolizumab o un placebo por vía intravenosa cada tres semanas junto con la quimioterapia que el médico de la persona había elegido darle. Así que podían llegar a recibir solo quimioterapia, pero tenían tres opciones distintas de quimioterapia.

El plan era hacer el seguimiento de las personas según su expresión de PD-L1 en el tumor y las células inmunitarias, así como en toda la población, lo que se llama “población por intención de tratar”. En el ensayo se distribuyeron aleatoriamente 847 pacientes, y la aleatorización fue de 2 a 1. Así que el doble de pacientes recibió pembrolizumab en lugar de placebo. Y, luego, el ensayo continuó con pembrolizumab durante dos años. Lo extraño del pembrolizumab es que se continuó el tratamiento durante dos años y luego se interrumpió, y las personas siguieron con quimioterapia hasta que el cáncer avanzó o tuvieron efectos secundarios.

Entonces, lo que vimos es que en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo, positivo para PD-L1 que recibieron pembrolizumab, la supervivencia fue mayor que en quienes recibieron placebo cuando a ambos grupos se les administraba quimioterapia. La mediana de supervivencia general en las personas con enfermedad positiva para PD-L1 fue más corta de lo que habíamos visto antes, creemos que porque incluimos a personas cuyo cáncer regresó antes de los doce meses. Así que logramos una supervivencia de solo dieciséis meses, pero llegaba a veintitrés si se agregaba pembrolizumab.

Cuando hablamos de mediana, es importante recordar que es justo en el medio. Eso significa que la mitad de las personas vivió más que eso, y una de las maneras de verlo es analizar lo que llamamos “análisis de referencia”. Cuando examinamos los valores a veinticuatro meses, vimos que el 34 % de las personas que estaban vivas habían recibido placebo y quimio, y el 48,2 %, pembro y quimio. En la población del estudio, 38 % de las personas tenían enfermedad positiva para PD-L1. Hay una prueba especial que está asociada a cada uno de los inhibidores de puntos de control. Para pembro o Keytruda, se llama “puntaje positivo combinado” o CPS, por su sigla en inglés. Se emplea un anticuerpo específico y un sistema de puntaje basado en la cantidad de células, tanto inmunitarias como tumorales, que tienen PD-L1 en la superficie.

Para Keytruda, por ejemplo, la definición de positividad de PD-L1 es un CPS de 10 o más, y eso estuvo presente en el 38 % de las personas. También investigamos si había distintos grupos de pacientes que parecían no obtener buenos resultados, y la cantidad de pacientes con recidiva al comienzo del estudio fue muy pequeña. Así que es imposible saber con seguridad. Se dijo antes en la presentación que la supervivencia sin progresión (o la cantidad de tiempo en la cual el cáncer está bajo control antes de que comience a desarrollarse nuevamente) fue mayor en pacientes que recibieron pembro, y que fue de 4,1 meses más. Pero también examinamos otros factores, como qué cantidad de tumores se reducían más de un determinado porcentaje. Analizamos el plazo por el cual la enfermedad permanecía controlada y, también —algo que creo que es realmente importante en pacientes cuyo cáncer se reducen—, el plazo durante el cual el tumor no crecía antes de comenzar a hacerlo nuevamente. A eso le llamamos “duración de respuesta”. Y todos esos factores mejoraron cuando las personas recibían pembrolizumab. Y, a los doce meses, al comparar pembrolizumab con el placebo, la enfermedad del 56 % de las personas todavía respondía, frente al 38 % que no. Por supuesto que la seguridad es un tema central. Examinamos específicamente los efectos adversos mediados por la inmunidad o efectos adversos relacionados con la inmunidad. Los más comunes estaban vinculados a la tiroides y a una disminución o aumento de su función, algo que se puede tratar fácilmente. Si se suman todos los trastornos de tiroides, representan alrededor del 20 % de los participantes. Así que no es algo infrecuente, aunque los trastornos de tiroides son muy frecuentes. El resto de los efectos secundarios se dio en muy pocos casos, cerca del 3 %. Cualquier órgano puede presentar inflamación inmunitaria por los inhibidores de puntos de control, pero en cifras muy inferiores, y si se reconocen de manera temprana y se tratan de inmediato, se obtienen buenos resultados. Ninguna persona murió a causa de un efecto adverso mediado por la inmunidad. Así que estos datos, junto con la información obtenida en el entorno de estadios tempranos, llevó a la aprobación final y formal de la [Administración de Alimentos y Medicamentos] de los EE. UU. Entonces, cuenta con aprobación reglamentaria en los Estados Unidos y se ha convertido en un estándar de atención para personas con cáncer de mama metastásico triple negativo, positivo para PD-L1.

Jamie DePolo: Gracias. Ahora quisiera preguntarle lo siguiente: ¿Keytruda ofrecería beneficios para quienes padecen cáncer de mama metastásico negativo para PD-L1?

Dra. Hope Rugo: Es una excelente pregunta. Primero analizamos eso para la supervivencia sin progresión, ese primer criterio de valoración: ¿por cuánto tiempo se mantiene el cáncer bajo control? Y no vimos mejoras significativas en la progresión para supervivencia en pacientes con enfermedad negativa para PD-L1, ni tampoco en personas con enfermedad con un valor inferior de positividad para PD-L1. Así podrías tener un CPS de 1. No analizamos los datos en casos de CPS entre 1 y 9, y esa información debería estar disponible para el encuentro de San Antonio. Vimos lo mismo con la supervivencia. Si bien hay diferencia numérica, es pequeña y no es significativa desde el punto de vista estadístico en la población de pacientes con enfermedad negativa para PD-L1.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Ayúdeme a cerciorarme de entender correctamente algo. He escuchado que los casos de cáncer positivos para PD-L1 tienen más células inmunitarias. Así que, el proceso sería que, cuando el medicamento de inmunoterapia ingresa, ese cáncer en particular responde más, porque ya tiene células inmunitarias adentro. ¿Es así?

Dra. Hope Rugo: Bueno, no tan así, pero está bastante cerca.

Jamie DePolo: Bien. Bien.

Dra. Hope Rugo: Es una buena manera de verlo. De hecho, ¡es una muy linda manera de verlo! Pero, básicamente, hay dos factores que hemos identificado como protagonistas en el resultado de los casos de cáncer de mama triple negativo y algunos otros, como el positivo para HER2. Uno es la expresión de PD-L1 en las células. Eso significa que hay un receptor (o una proteína) en la superficie de las células, tanto de las inmunitarias como de las tumorales. Por ejemplo, atezolizumab (o Tecentriq) estudiado en el ensayo IMpassion130; esa prueba de PD-L1 solo examina la expresión PD-L1 en células inmunitarias. Y estas son células inmunitarias que se infiltran en el tumor (o lo invaden). Ese es el segundo factor, que llamamos “linfocitos infiltrantes de tumor” o TIL, que es su sigla en inglés. Ha habido tanto interés en eso que, de hecho, hay un sitio web manejado por colegas del ámbito internacional que informa cómo evaluar y enumerar (o detectar) los TIL. Y ha habido estudios muy buenos mediante los cuales se ha demostrado que la cantidad de TIL en el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano está vinculado al progreso del cáncer. Es decir, cuál es el riesgo de que el cáncer regrese luego del tratamiento. E incluso sin tratamiento, en casos de cáncer diminuto, la cantidad de TIL marca una diferencia. Así que tenemos dos cosas. Tenemos la expresión de PD-L1 o la proteína en la superficie celular [de] células tumorales o inmunitarias, aunque probablemente las inmunitarias sean las más importantes, pero no lo sabemos. Y luego tenemos los TIL.

Jamie DePolo: Bien. Mencionó la prueba que se usa con [Keytruda] para determinar si el cáncer es positivo para PD-L1. ¿La prueba para [Tecentriq] es distinta? ¿Podría hablarnos un poco de las diferencias entre ambas?

Dra. Hope Rugo: Sí, y acabamos de publicar un artículo en el que se examinaba a un subconjunto de personas incluidas en el ensayo de Tecentriq, IMpassion130. Nos llevó una eternidad publicarlo. Así que me doy cuenta de que hay algo de confusión en torno a estas cosas, y hay muchos detalles, y los patólogos que se pasan la vida pensando en esto tienen opiniones firmes al respecto. En la prueba de Tecentriq se utiliza un anticuerpo, SP142, con el cual se busca medir el porcentaje de células inmunitarias en el lecho tumoral que expresan PD-L1. Un 1 % o más arroja un resultado positivo. Básicamente es como analizar el receptor de estrógeno; se emplea un anticuerpo de color marrón, y las células que lo tienen son marrones.

Es lo mismo. Los patólogos son los que deciden los puntajes. Ahí es cuando tener un 1 % o no positivo... hay cierta flexibilidad en todas estas pruebas, pero no mucha, porque no es un porcentaje específico, es solo que cualquier rango positivo es positivo. Es más fácil detectarlo.

Jamie DePolo: Bien.

Dra. Hope Rugo: Por el contrario, para pembrolizumab o Keytruda se emplea el CPS, que es un puntaje positivo combinado. Y lo que hace es usar un anticuerpo distinto, 22C3, por el que se estudia la positividad en las células inmunitarias así como en las células tumorales, y luego se la divide por la cantidad de células tumorales para llegar a un puntaje, y da positivo cuando el puntaje es 10 o más.

Lo fascinante es que el 1 % o más para Tecentriq representa el 40 % de las personas participantes. Para Keytruda, el CPS de 10 o más representa el 38 % de las personas. Pero lo que mostramos en ese artículo reciente que nos costó publicar es que la superposición no es total. Si obtienes un resultado positivo en una prueba, es probable que obtengas otro positivo en la otra, pero hay tumores que dan positivo en solo una de ellas.

Jamie DePolo: Muy interesante. Ahora, ¿esta es la primera vez que un medicamento de inmunoterapia ha demostrado mejorar la supervivencia general en el cáncer de mama específicamente?

Dra. Hope Rugo: Otra excelente pregunta. El primer estudio en el que se demostró la cuestión de la supervivencia fue IMpassion130 con Tecentriq (o atezolizumab) y el medicamento de inmunoterapia nab-paclitaxel o Abraxane. Y la mejora en la supervivencia fue de siete meses, casi lo mismo que en este ensayo, aunque las poblaciones sean distintas. Pero eso ya es meternos en terreno complicado.

IMpassion130 tenía un diseño estadístico jerárquico. Solo se podía informar el beneficio de supervivencia general en pacientes con cáncer positivo para PD-L1 si el ensayo era positivo en términos generales o en la población con intención de tratar, y no lo era. Así que se infirió que la supervivencia fue mejor. La manera en que los reguladores evalúan eso es que obtienes una aprobación acelerada, pero necesitas confirmación con datos adicionales para lograr la aprobación final y formal. El estudio KEYNOTE-355 tenía dos criterios de valoración principales: la supervivencia sin progresión y la supervivencia general, pero no tenía ese diseño, y necesitas distintos números y un plan distinto para el ensayo, ya que el diseño estadístico lo requiere.

El problema es que trataron de obtener datos de confirmación de otro estudio llamado IMpassion131 con Taxol o paclitaxel como agente de quimioterapia, pero en ese ensayo no se demostraron beneficios, ni siquiera en pacientes con enfermedad positiva para PD-L1, cuando se agregó atezolizumab o Tecentriq al régimen con Taxol. Así que no tenían datos de confirmación. No hay forma de llevar adelante otro ensayo aleatorizado basado en KEYNOTE-355 con beneficio de supervivencia. Así que, unas semanas atrás, les retiraron la aprobación acelerada de atezolizumab y están esperando un ensayo con 1.500 personas en el entorno de estadio temprano en el que ya se ha completado la inscripción de pacientes.

Jamie DePolo: Bien. Quiero preguntarle también sobre la supervivencia sin progresión frente a la supervivencia general. Porque las personas con las que hablo y a quienes les han diagnosticado cáncer de mama, algunas veces, no entienden por qué es tan importante que un medicamento mejore la supervivencia general además de la supervivencia sin progresión.

Dra. Hope Rugo: Otra excelente pregunta y una en la cual tampoco logramos ponernos de acuerdo; en particular, cuando pensamos que, por ejemplo, si hicieras el estudio en Rusia y los pacientes no tuvieran acceso a otros medicamentos, la supervivencia quizás no sería mejor, pero eso sería simplemente a causa del tratamiento posterior a la progresión en el estudio al cual no se tuvo acceso. Una situación triste pero verdadera a nivel internacional que trajo a colación hoy temprano, de hecho, quien estuvo a cargo de esta presentación en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, sigla en inglés). Y, por ese motivo, algunas veces, hay situaciones en las que quizás no ves un beneficio de supervivencia, pero se explica por la falta de acceso a la terapia posterior.

En la mayoría de los ensayos, los criterios de valoración que vemos en primer lugar (y hablé sobre algunos de ellos, como la duración de la respuesta)... los primeros son la supervivencia sin progresión y la respuesta general.

¿Por qué son tan importantes? ¿Por qué simplemente no observamos la respuesta? Si obtienes una respuesta, significa que el tumor se reduce con el tratamiento y se reduce más con el tratamiento experimental que con el estándar. Pero el problema es si esa respuesta solo dura unas pocas semanas; es decir, el tumor se encoge, pero, dos días después, vuelve a crecer. Eso realmente no ayuda al paciente. Lo hace solo de manera temporal.

La supervivencia sin progresión intenta apuntar a eso, a conocer la cantidad de pacientes cuyo cáncer no ha crecido durante cierto tiempo dentro del marco del ensayo y comparar eso.

Pero el problema es que podrías generar resistencia a otros tratamientos al administrar ese tratamiento, ¿no? Entonces, ¿qué sucedería si indicaras pembrolizumab y el cáncer fuera resistente a todo lo demás después, porque cambiaste algo del cáncer? Bueno, en ese caso, la supervivencia no habría mejorado. De hecho, habría empeorado.

¿Qué pasaría si causaras muertes con el tratamiento? Entonces, la supervivencia también empeoraría. Con enfermedades como esta, la supervivencia general es un criterio de valoración esencial. Siempre le decimos el “criterio de referencia”, ¿sabes? Creo que es una frase graciosa, pero, bueno... Y creo que es muy importante que estudiemos la supervivencia general si podemos.

Ahora, hay estudios en los cuales no se ve supervivencia general, por distintas razones. Y tenemos que tenerlas en cuenta y ver si el medicamento sigue valiendo la pena, incluso aunque no prolongue la supervivencia general. ¿Es la población de pacientes? ¿La disponibilidad de otros medicamentos? ¿El cambio eventual de tratamiento? Todo tipo de cosas.

Te voy a dar un ejemplo. Pensemos en personas que tienen esas mutaciones de la línea germinal BRCA; es decir, que nacen con ellas, que pueden tomar medicamentos llamados “inhibidores de PARP”. Los estudios demostraron que la supervivencia sin progresión fue notablemente mejor en comparación con la quimio, pero la supervivencia general no lo fue. Lo que creemos es que, cuando la persona recibe inhibidores de PARP, el cáncer adquiere resistencia rápidamente y, de hecho, algunas veces puede reparar el ADN, el problema que se está atacando con los inhibidores de PARP. Pero si suministras el tratamiento de entrada, en el entorno del estadio temprano, antes de que haya metástasis o de que la persona reciba otro tipo de tratamiento, se podrían ver diferencias en la supervivencia. Eso ilustra de qué manera las cosas se enturbian un poco.

Jamie DePolo: Gracias por la aclaración. Fue muy útil, porque me lo había estado preguntando hace tiempo.

Por último, quisiera saber... Estuvo hablando brevemente sobre Tecentriq y cómo se retiró la indicación para el cáncer de mama. Entonces, ¿qué significan estos resultados de Keytruda para las personas diagnosticadas con cáncer de mama metastásico triple negativo, positivo para PD-L1? En especial, ahora, sabiendo que Tecentriq ya no se podrá recetar. Según lo entiendo yo, las personas que ya lo están recibiendo y responden bien al tratamiento, pueden continuarlo. Pero muchas personas han visitado con pánico nuestro sitio web, porque dicen que sus médicos hablan de cambiar el medicamento, aunque estén respondiendo bien a él. Así que, ¿qué significan estos resultados de Keytruda? Y, por otra parte, asumo que, si alguien recibe Tecentriq, no es posible que comiencen a administrarle Keytruda, ¿no?

Dra. Hope Rugo: Bueno, voy a ir con la segunda parte primero. Es posible, sin dudas, cambiar de inhibidor de puntos de control si el seguro lo cubre, y el seguro va a cubrir pembro y no atezo. Pero, para ir un poco más allá en eso, algo de lo cual también hemos hablado en Twitter... No hay motivo, ninguno, de ningún tipo, para abandonar atezolizumab o Tecentriq si la enfermedad está controlada. Se debe continuar su administración. Y la compañía, Roche, ha dicho abiertamente, incluso en su comunicado de prensa, que iban a trabajar arduamente para intentar asegurarse de que las personas puedan seguir accediendo al medicamento si están respondiendo bien. Una de mis pacientes recibe un único agente, no hace quimio hace más de un año, y no le recomendaría que dejara ese medicamento. Así que, si bien es posible cambiar, no veo motivo para hacerlo.

Lo que quiere decir la aprobación, la cual es genial, en conjunto con estos datos de supervivencia es que las personas tienen otra opción, y eso es realmente muy importante. Una opción que mejora la supervivencia general y sin progresión y que es un nuevo estándar de atención. Pienso que a todos nos gustaría que ambos medicamentos estuvieran disponibles, pero cuando vemos esta superposición en términos de si el tumor podría ser positivo en ambas pruebas o en una, solo un pequeño grupo de pacientes tenía tumores positivos solo en la prueba de Tecentriq. Así que eso es, cuanto menos, alentador, que los inhibidores de puntos de control puedan seguir beneficiando a la mayoría de las personas con enfermedad positiva para PD-L1. Y no hay motivo para dejar de administrar pembrolizumab, a menos que alguien experimente alta toxicidad relacionada con la inmunidad.

Jamie DePolo: Bien. Dra. Rugo, muchas gracias. Ha sido tremendamente útil para entender esta complicada investigación.

Dra. Hope Rugo: Ha sido un placer hablar con usted, agradezco el interés en estos datos.