Encontrar y tratar las células de cáncer de mama (seno) inactivas

Les damos la bienvenida al podcast de Breastcancer.org, en el que podrán enterarse de lo último sobre tratamientos, efectos secundarios e investigación del cáncer de mama, además de cuestiones relacionadas con la supervivencia, por medio de entrevistas con expertos e historias de pacientes contadas en primera persona. Soy Jamie DePolo, presentadora del podcast y editora sénior de Breastcancer.org.

Jamie DePolo: Hola. Gracias por escucharnos. Mi invitada de hoy es la Dra. Angela DeMichele, titular de la cátedra de Excelencia en Cáncer de Mama Alan y Jill Miller en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. También es codirectora del Centro Traslacional de Excelencia en Cáncer de Mama 2-PREVENT, en el centro oncológico Abramson Cancer Center de Penn Medicine.

En el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica 2023, la Dra. DeMichele presentó los resultados del estudio CLEVER, en el que se examinaron formas de tratar las células de cáncer de mama inactivas aún presentes en las personas que recibieron tratamiento del cáncer de mama con anterioridad. Los resultados parecen indicar que sería posible encontrar y tratar estas células de cáncer de mama inactivas, lo que podría ayudar a prevenir la recurrencia del cáncer de mama. Hoy nos va a explicar los hallazgos. 

Dra. DeMichele, bienvenida al podcast.

Dra. Angela DeMichele: Muchas gracias por invitarme.

Jamie DePolo: Primero, quería preguntarle: ¿podría explicarnos cómo estas células de cáncer de mama inactivas o latentes sobreviven a la quimioterapia? ¿Cómo funciona?

Dra. Angela DeMichele: Ahora sabemos que las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama tienen un tumor en la mama. pero también hay células muy especializadas que pueden salir de la mama, viajar por el torrente sanguíneo y llegar a otras partes del cuerpo, donde pueden permanecer inactivas o latentes. Es como un oso que hiberna durante el invierno. Se mete en una cueva, se duerme y realmente no necesita alimento ni energía de fuentes externas. Solo permanece allí hasta que llega el momento de despertarse y salir de la cueva. Así es como estas células se despiertan y viajan a otras partes del cuerpo. 

Durante este tiempo, no vemos ningún indicio de cáncer en ninguna parte. Las pacientes no tienen ningún síntoma. No se ve nada en las imágenes y, honestamente, no sabemos. Hasta este punto, nunca sabemos qué pacientes tienen estas células y qué pacientes, no. Hasta el momento en que esas células se despiertan y viajan por el torrente sanguíneo a otra parte del cuerpo. Entonces, aparece el cáncer de mama metastásico, que luego produce síntomas y, claro, puede ser un problema muy grave.

Jamie DePolo: Y cuando estas células inactivas están en su fase latente donde quiera que se encuentren, entiendo que están en partes del cuerpo donde son difíciles de ver o de detectar, como la médula ósea. ¿Es correcto?

Dra. Angela DeMichele: Así es. Y son muy raras. No sabemos exactamente cuántas células de este tipo puede tener una paciente, pero sabemos que no son muchas, por lo que encontrarlas puede ser muy difícil. Hay estudios de laboratorio con modelos animales que nos han enseñado mucho sobre cómo funciona todo este proceso, y a partir de allí aprendimos que la médula ósea es un entorno muy propicio para estas células.

Pero también puede haber otros lugares en los que encuentren un entorno favorable y puedan mantener este estado inactivo fuera de la médula ósea. Aunque parece que se encuentran más comúnmente en la médula ósea, y es el lugar más fácil para encontrarlas cuando las buscamos en el ámbito clínico.

Jamie DePolo: Bien. Quiero asegurarme de entender esto. Dijo que aún no está claro quién tiene estas células inactivas y quién no, ¿verdad? Por lo que sabemos, no todo el mundo las tiene. 

Dra. Angela DeMichele: Así es. Entonces, si a una paciente se le diagnostica un tumor en la mama, se somete a cirugía y, normalmente, se evalúan los ganglios linfáticos. Recibe tratamiento con radiación y quimioterapia. Tenemos la esperanza de eliminar todas las células. Y como vemos una tasa tan alta de recuperación del cáncer de mama, suponemos que la mayoría de las pacientes no tienen esas células latentes. Pero, aproximadamente, entre el 20 % y el 30 % de las pacientes tendrán una recaída o una recurrencia en algún momento de la vida, así que es probable que alrededor de un tercio de las pacientes tengan estas células.

Es posible que sea un número mayor incluso, pero en muchas mujeres, esa células nunca se despiertan, de modo que nunca sabemos que las tienen.

Jamie DePolo: Entiendo. Bien. Entonces, si las células están inactivas, ¿cómo se despiertan? ¿Se sabe qué causa eso?

Dra. Angela DeMichele: En realidad, no lo sabemos, y esta es un área de investigación activa, principalmente en el laboratorio en estos modelos donde las células tumorales pueden señalarse con marcadores fluorescentes. A continuación, los científicos pueden implantarlas en los ratones, por ejemplo, imitar todo el proceso de tratamiento del cáncer, ver estas pocas células que sobreviven a ese tratamiento y seguirlas para observar qué les sucede, cómo entran en estado latente y cómo se reactivan. Mediante este tipo de estudios, aprendimos algunos de los mecanismos que parecen ser responsables de que estas células se duerman, sobrevivan en ese estado de animación suspendida y finalmente se despierten.

Estamos aprendiendo mucho, pero no sabemos con precisión qué es lo que les permite despertarse.

Jamie DePolo: ¿Y existen ciertos subtipos de cáncer de mama con características especiales que presenten mayores probabilidades de tener estas células latentes o eso no tiene nada que ver? ¿O aún no lo sabemos?

Dra. Angela DeMichele: Bueno, al principio pensábamos que el cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno sería el tipo de cáncer que presenta estas células debido a la latencia o el retraso entre el diagnóstico original y el momento en que aparece la recurrencia. Entonces, la recurrencia, es decir, la aparición de la enfermedad en los pulmones, en los huesos o en el hígado, puede darse en un plazo de meses, años o décadas. En un tipo de cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno, es mucho más probable que se produzca más allá de los cinco años.

Así que siempre pensamos que esos son los tumores que tienen células latentes, pero resulta que, en el laboratorio, vimos que todos los subtipos pueden pasar por una fase latente, solo que esa fase es muy corta. Incluso un tipo de cáncer de mama positivo para HER2 puede tener una fase latente, solo que las células se van a despertar y presentar recurrencia en ese plazo de cinco años. Entonces, no existe una sola manera en que una célula pasa a ser latente y tampoco existe una sola manera en que esa célula se despierta. Probablemente, varíe en función del subtipo, pero todos los subtipos tienen posibilidades de entrar en una fase de latencia.

Jamie DePolo: Oh, vaya. Eso suena muy complicado. ¿Podría describirnos el estudio CLEVER?

Dra. Angela DeMichele: Bien, según lo que aprendió en el laboratorio mi colega y colaborador de investigación, el Dr. Lewis Chodosh, que ha sido una de las personas que más ha estudiado el funcionamiento de estas células, fue capaz de identificar varias formas diferentes en las que las células permanecen dormidas y se despiertan. Una de esas formas se llama autofagia. “Autofagia” es un término que significa sustentarse uno mismo. Es un mecanismo mediante el cual las células utilizan sus propias fuentes internas de energía para mantenerse vivas.

Entonces, la mayoría de las células cancerosas se dividen muy rápidamente. Las células tumorales latentes no se dividen. La mayoría de las células tumorales que se dividen a gran velocidad necesitan un montón de glucosa. Hemos oído hablar de cómo el azúcar puede alimentar las células cancerosas, ¿verdad? Las células latentes no se dividen. Por lo tanto, tienen la capacidad de mantenerse vivas sin utilizar nada de ese azúcar, es decir, sin utilizar ninguna fuente externa de energía. Estas células utilizan sus propias fuentes internas de energía. Por eso, creo que funciona tan bien la comparación con el oso que hiberna durante el invierno. 

Se trata de una forma importante en que las células se mantienen vivas, y existen medicamentos capaces de interferir en este proceso. Uno de los medicamentos que pueden hacer eso es la hidroxicloroquina. Todos oímos hablar de la hidroxicloroquina durante la pandemia, cuando se la promocionaba como un posible tratamiento para la COVID-19, pero es un medicamento que existe hace mucho tiempo. Se ha utilizado durante las últimas décadas para tratar la malaria y afecciones inflamatorias, pero resulta que también es muy eficaz para bloquear este proceso de autofagia. 

En el laboratorio, el Dr. Chodosh trató a los animales con una versión análoga de la hidroxicloroquina, que eliminó las células tumorales latentes. Así que pensamos que podíamos probar si funcionaba en pacientes. 

Otro de estos mecanismos se conoce como blanco de la rapamicina en los mamíferos, o mTOR. El mTOR es una vía de señalización celular. Las vías de señalización en las células cancerosas son una especie de sistema eléctrico que transmite corriente desde distintas partes de las células a otras, y es posible interrumpir esa corriente eléctrica con medicamentos. Cuando el Dr. Chodosh descubrió que el mTOR era otro mecanismo que utilizan estas células, trató a los animales con un inhibidor del mTOR y, de nuevo, fue capaz de eliminar las células latentes. Y empleando tanto la hidroxicloroquina como otro inhibidor del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) llamado everolimus, observó que los animales no presentaban recurrencia una vez que los trataba con estos medicamentos. 

Pensamos que sería buena idea traducir estos resultados a la práctica clínica. Lo primero que tenemos que hacer es lograr encontrar a pacientes que tengan estas células. ¿Cómo se hace eso? Bueno, mencionamos que las células se encuentran dentro de la médula ósea. Se trata de un reservorio, algo así como un pequeño lago, donde estas células pueden sobrevivir. 

Entonces, hacemos algo que se llama aspiración de médula ósea, un procedimiento que tiene lugar en la clínica. Consiste en una pequeña aguja que se introduce en el hueso de la cadera, con la cual extraemos alrededor de 10 cc o 4 cucharadas de la parte líquida de la médula ósea. Hacemos pasar ese líquido por un sofisticado sistema de filtros, y en el otro extremo de ese filtro tomamos lo que sale y lo miramos al microscopio. Así, podemos saber si un paciente tiene alguna de estas células.

En primer lugar, iniciamos un estudio simplemente para buscar las células en pacientes que habían tenido cáncer de mama, habían recibido tratamiento del cáncer de mama y habían terminado todo el tratamiento, y se encontraban en el período de vigilancia. Hasta ahora, tenemos inscritas algo más de 200 pacientes en ese estudio y hemos podido identificar a las pacientes que tienen estas células.

Una vez que detectamos las células en las pacientes, les ofrecimos la oportunidad de participar en el ensayo clínico, que es el ensayo CLEVER. El ensayo CLEVER es para las pacientes en cuya médula ósea detectamos la presencia de estas células. Reciben tratamiento con hidroxicloroquina o con el inhibidor del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), llamado everolimus, o con una combinación, durante seis meses. Hay otra aspiración de médula ósea a mitad de camino, a los tres meses, y otra al final, a los seis meses. 

También hay un grupo de pacientes que esperaron tres meses para iniciar el tratamiento. Ese es nuestro control interno. Las pacientes que están en ese grupo tuvieron otra aspiración de médula ósea al final de ese período de tres meses. Por lo tanto, ahora tenemos un grupo de pacientes que no recibieron tratamiento durante tres meses. Con respecto a las pacientes de cada uno de los grupos de tratamiento, queríamos ver si, después de tres meses de tratamiento, podíamos erradicar estas células de la médula ósea. Comparamos eso con lo que ocurría en la médula ósea de las pacientes que no habían recibido tratamiento y descubrimos que pudimos eliminar esas células en aproximadamente el 80 % de las pacientes con cada uno de los tratamientos.

El tratamiento combinado resultó un poco mejor que cada uno de los tratamientos por separado, pero todos los resultados rondaban ese 80-81 %. A continuación, hicimos el seguimiento de estas pacientes y observamos lo que ocurría en la médula ósea seis meses más tarde y seis meses después de eso, y de hecho, vimos que las células se eliminaban de forma persistente en estas pacientes.

Son datos iniciales. Hubo 51 pacientes que recibieron tratamiento en el ensayo. Hasta ahora, solo dos pacientes presentaron una reaparición del cáncer de mama, y llevamos unos tres años y medio haciéndoles seguimiento. Y en esas dos pacientes a quienes les volvió a aparecer el cáncer de mama, las células latentes no se eliminaron. Ninguna de las pacientes en quienes se eliminaron las células latentes han tenido una recurrencia hasta este momento. 

Ahora bien, apenas un poco más de la mitad de las pacientes que participaron en ensayo en realidad tenían un diagnóstico de cáncer de mama triple negativo, alrededor de un tercio presentaban casos de cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno y al 20 %, les habían diagnosticado cáncer de mama positivo para HER2. Así que teníamos todos los subtipos de cáncer de mama. Todas las pacientes presentaban características de la enfermedad de muy alto riesgo, como ganglios linfáticos afectados, o tenían cáncer residual tras el tratamiento preoperatorio, todos factores que las ponían en un riesgo elevado de recurrencia. Sin embargo, realmente observamos este efecto en todos estos subtipos diferentes.

Por lo tanto, se trata del primer estudio que se ha centrado específicamente en estas células inactivas o latentes. Tenemos la esperanza de que esta sea realmente una forma de avanzar, pero es pronto y creo que es importante reconocer que, antes de que cualquier tratamiento pueda convertirse en parte del estándar de atención, necesitamos muchas pruebas de que realmente funciona, y no queremos exponer a las personas a tratamientos antes de que estén listos.

Así que, aunque estos primeros datos son muy positivos, tenemos otros dos ensayos en marcha que nos ayudarán a confirmar estos hallazgos. Continuaremos el seguimiento de estas pacientes que recibieron tratamiento en el ensayo CLEVER durante muchos años. Hace poco, recibimos una importante subvención del Departamento de Defensa que nos permitirá continuar haciéndoles seguimiento y pruebas de detección a las pacientes, además de tratarlas. El objetivo es acumular datos que prueben que esta puede ser una forma exitosa de prevenir la recurrencia del cáncer de mama. 

Jamie DePolo: Es genial. Y creo que la nueva subvención es una excelente noticia porque, como dijo, sabemos que el cáncer de mama positivo para receptores hormonales puede reaparecer décadas después del diagnóstico inicial, así que cuanto más tiempo puedan hacerles seguimiento a las personas del ensayo CLEVER, más información tendremos. 

Dra. Angela DeMichele: Y esta subvención nos permite continuar el seguimiento por otros cuatro años. A estas pacientes, se les seguirán haciendo aspiraciones de médula ósea de forma intermitente y se les harán exploraciones con tomografía computarizada y TEP (tomografía por emisión de positrones) para asegurarse de que no haya indicios de cáncer. Al mismo tiempo, buscamos ADN tumoral circulante en el torrente sanguíneo. 

Aún no hemos hablado al respecto, pero es otro tema muy importante. Me refiero a las células que se despertaron. Son las células que ya abandonaron la zona protegida donde estaban latentes y que ahora vuelven a circular por el torrente sanguíneo y se dirigen a otra parte del cuerpo. Así que también vamos a seguir controlando esto en esas pacientes, porque nos da otra oportunidad más de intervenir. 

Mi visión y mi esperanza para el futuro es que vamos a empezar a controlar a las pacientes para detectar tanto las células latentes como las que se reactivaron y están circulando. Para esto, llevaremos a cabo ensayos y, con el tiempo, desarrollaremos tratamientos independientemente del estadio de recurrencia en el que se encuentren para evitar que llegue a los órganos. 

Y pienso que esto representaría un avance importante porque, hasta ahora, la vigilancia se ha centrado en una actitud expectante pasiva. Me involucré en esto porque, como sabe, durante 15 años me dediqué a atender a pacientes que llegaban al final del tratamiento inicial y me preguntaban cómo sabía que había funcionado, qué íbamos a hacer ahora y cuándo les harían los estudios. Yo les respondía que, en realidad, no había forma de saber eso y de hacerles los controles. Y eso puede ser muy estresante para los pacientes. 

Creo que, aunque ahora tenemos tasas de recuperación que superan el 80 %, hasta que lleguemos al 100 %, cada paciente que reciba un diagnóstico de cáncer de mama se va a preocupar por esto. 

Por lo tanto, otro de los objetivos que tenemos es no solo poder encontrar y tratar estas células que podrían reaparecer, sino también desarrollar una estrategia para hacerles análisis a los pacientes de manera proactiva y ser capaces de decirles que está todo bien y ya no tienen células cancerosas. Me parece que ese sería otro paso adelante gigantesco para aliviar gran parte de esa ansiedad que sienten los pacientes a lo largo de la vida, a pesar de que ya hayan recibido tratamiento para el cáncer de mama. 

Jamie DePolo: Estoy de acuerdo, y me pregunto... Habló de los resultados de los dos tratamientos, el everolimus y la hidroxicloroquina, y de la combinación de ambos, y dijo que son casi iguales. Me pregunto si, dado que cada tratamiento hace efecto en una vía o en un método diferente mediante el cual la célula podría mantenerse viva mientras está latente, ¿eso sugiere que, en ese 20 % de pacientes, las células tal vez empleen otro método para mantenerse vivas mientras están latentes?

Dra. Angela DeMichele: Sí. Y esto tiene muchos aspectos distintos. Quiero decir, es tan complicado como el tratamiento inicial, la biología inicial. Es difícil de explicar. Sabemos de otros mecanismos, y en nuestros estudios, estamos empezando a hacer análisis a respecto. Una parte importante de esto es el sistema inmunitario. Una de las preguntas es: ¿por qué se permite la existencia de estas células en el cuerpo? ¿Por qué el sistema inmunitario no las reconoce y no las destruye, si son extrañas? No deberían estar allí. No son células sanas.

Entonces, en uno de nuestros ensayos, que se llama PALAVY y está en curso en todo el país justo ahora, también incorporamos la inmunoterapia en un esfuerzo por tratar de enseñarle al sistema inmunitario a reconocer estas células y destruirlas. 

Como usted decía, si tenemos muchas vías diferentes para atacar estas células, quizá la estrategia debería ser probar una y si esa no funciona, pasar a otra y a luego otra hasta dar con la que funcione. Por eso, otra forma en la que estamos pensando es desarrollar lo que se llama un ensayo de plataforma. Esto nos permite probar varios tratamientos para un solo paciente, porque sabemos que no va a ser lo mismo para todo el mundo, sabemos que puede haber muchos tratamientos diferentes que pueden dar resultado.

Y claro, también necesitamos desarrollar tecnologías cada vez mejores para encontrar las células. No solo encontrarlas, sino también observar sus características, entender bien qué clase de células son y qué mecanismo utilizan. 

Jamie DePolo: Claro, de hecho, esa iba a ser mi próxima pregunta. Entiendo que cuando estudiaban las células para ver cómo se mantenían vivas... Cuando las encontraron, vieron que se mantenían vivas por medio de la vía del mTOR. Sabemos que el everolimus es el tratamiento para esto, pero hay otros mecanismos para los cuales necesitamos utilizar este medicamento. Eso parece muy interesante también. 

Dra. Angela DeMichele: Sí, porque ese sería un enfoque de mayor precisión. Al igual que medimos el receptor de progesterona, estrógeno y HER2 cuando la paciente recibe el diagnóstico inicial y adaptamos el tratamiento a los resultados, podríamos imaginar un panorama en el que somos capaces de determinar las características de las células latentes y adaptar el tratamiento en consecuencia.

Obviamente, faltan varios pasos para llegar a eso, pero creo que es totalmente posible que eso ocurra en un futuro. Mi colega, el Dr. Chodosh, está trabajando en una tecnología que nos permitiría hacer eso. Podríamos investigar realmente estas células, entender qué tipo de célula latente tiene una persona, o quizás es una mezcla, y luego podríamos adaptar el tratamiento a eso.

Jamie DePolo: Eso sería fabuloso. Y supongo que, aunque esto tal vez no forme parte de su investigación, también podría aplicarse a otros tipos de cáncer.

Dra. Angela DeMichele: Sí. Esto está empezando a investigarse en otros tipos de cáncer. Se están llevando a cabo estudios sobre células tumorales latentes y circulantes, o sobre ADN tumoral circulante. En efecto, hubo un estudio muy importante sobre el cáncer de colon en el que se demostró que el ADN tumoral circulante, las células que se encuentran en el torrente sanguíneo, pudo utilizarse para determinar si los pacientes necesitaban tratamiento adicional tras la cirugía y cuáles pacientes no. 

Este no solo puede ser un método para encontrar pacientes que podrían tener una recurrencia más adelante, sino que también podría utilizarse como lo hicieron en este estudio, para determinar quiénes tal vez no necesiten tanto tratamiento. Y hay otro aspecto muy interesante de esta investigación. Si sabemos que un paciente no tiene estas células, ¿podríamos evitar parte del tratamiento más tóxico que damos como adyuvante y que funciona como una especie de seguro? 

Creo que en los próximos años y décadas, se hablará cada vez más de esto, y realmente transformará la forma en que tratamos todos los tipos de cáncer. 

Jamie DePolo: Ah, sí. Entiendo que, si a una persona le diagnostican cáncer de mama positivo para receptores hormonales y no presenta estas células latentes, se podría evaluar la posibilidad de que no tenga que tomar tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa durante 5 a 10 años. Para muchas personas, sería increíble que no tengan que hacer eso.

Dra. Angela DeMichele: Exacto. Creo que, en este momento, lo que nos limita es el grado de sensibilidad de los análisis. Como dije antes, estas células son muy raras, por lo que es necesario contar con medios muy sensibles para encontrarlas. Desde ya, nunca querríamos omitir el tratamiento si le hacemos análisis a una persona y dan negativo, pero resulta que no detectamos las células. Considero que todavía falta un poco para eso, ya que es necesario desarrollar análisis más sensibles, pero pienso que ahora tenemos algunos análisis muy específicos que nos permiten confirmar la presencia de estas células y debemos hacer algo al respecto. 

Y esto podría... Bueno, también hemos estado trabajando en el diseño de un ensayo para mujeres con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno que han recibido tratamiento antiestrogénico durante varios años. Sabemos que esos medicamentos pueden dejar de funcionar después de un tiempo. Por eso, ahora estamos atentos a un posible ensayo que nos permitiría medir la cantidad de estas células en la sangre y ver si todavía siguen allí, para luego pensar en cambiar el tipo de medicamento antiestrogénico, ya que tal vez el que se está utilizando no da resultado.

Así que es posible ver toda clase de oportunidades para dirigir el tratamiento en casos en los que no se ve nada en una exploración por imágenes o en un examen físico, pero las células están allí. Ahora dispondríamos de medios muy sensibles y específicos para detectarlas y poder dar tratamientos que les impidan causar daños o limitar la esperanza de vida.

Jamie DePolo: Es asombroso. Muchas gracias, Dra. DeMichele. Sé, como subrayó, que se trata de una investigación temprana y no tenemos todas las piezas en su lugar todavía, pero es muy emocionante y alentador pensar que un día esto podría ser posible así que, muchas gracias por compartir esto con nosotros.

Dra. Angela DeMichele: Bueno, realmente aprecio la oportunidad de venir a hablar con ustedes y agradezco todo lo que hacen para educar a los pacientes. Eso es muy importante así que, gracias, también.

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