Vacunas contra el cáncer de mama

Jamie DePolo: Hola. gracias por escucharnos. Tengo el placer de anunciarles que tenemos dos invitados en el podcast de hoy. El Dr. G. Thomas Budd y el Dr. Justin Johnson, ambos de Cleveland Clinic.

El Dr. Budd es oncólogo y el Dr. Johnson es inmunólogo, y acaban de iniciar un estudio muy preliminar sobre una vacuna que intenta prevenir el cáncer de mama triple negativo. Hoy nos acompañan para hablar sobre esta investigación fascinante. Bienvenidos al podcast, Dr. Budd y Dr. Johnson. 

Dr. Thomas Budd: Hola. Gracias. 

Jamie DePolo: Antes de hablar específicamente de su estudio, quisiera comenzar preguntándole algo al Dr. Johnson, ya que es inmunólogo, y luego sumaré al Dr. Budd. ¿Podría decirnos cómo funcionaría una vacuna contra el cáncer? ¿Cómo es el mecanismo de acción? 

Dr. Justin Johnson: Bien. Primero que nada, no soy parte del personal clínico, sino del personal de investigación de la vacuna, por lo que el Dr. Budd podrá responder las preguntas sobre el aspecto clínico, pero es una pregunta técnica muy buena. Nuestra vacuna funcionaría de la misma manera que las que ya conocemos y recibimos cuando éramos niños. Por ejemplo, la vacuna contra el virus del papiloma humano que se aplica en la adolescencia. También es similar a algunas de las vacunas que recibimos cuando somos jóvenes adultos, como la vacuna contra el herpes zóster y la antineumocócica. Básicamente, una vacuna entrena al sistema inmunitario para que reconozca estos patógenos o intrusos que ingresan al cuerpo, actúe selectivamente contra ellos y los elimine. 

Nuestra vacuna contra el cáncer funciona de manera similar, para entrenar al sistema inmunitario de forma que ataque las células cancerosas, idealmente, cuando aparecen. La tecnología es muy similar. La diferencia es que las vacunas tradicionales suelen contener la totalidad o una parte del patógeno real, o al menos se basan sobre este principio, algo que en inmunología llamamos “células ajenas”. Estamos intentando crear una vacuna que reconozca las células propias, es decir, las células del cuerpo que, en cierta medida, sufrieron alteraciones porque ya no se comportan como una célula normal.

Lo difícil es descifrar cómo actuar selectivamente sobre estas células, cómo decirle al sistema inmunitario que estas células ya no son normales, sino que son peligrosas. Para esta vacuna, actuamos selectivamente sobre una proteína llamada “alfa-lactalbúmina”, que es una proteína normal durante la lactancia y está presente en la leche. 

Jamie DePolo: Bien. Quiero interrumpirlo un segundo a ver si entiendo bien. Como las células cancerosas comienzan siendo células normales que luego cambian o mutan y se vuelven cancerosas, ese es el motivo por el cual el sistema inmunitario tiene dificultades para atacarlas. Porque el sistema inmunitario aún considera estas células como parte del cuerpo y cree que no debería atacarlas. ¿Es así? 

Dr. Justin Johnson: Sí. Es así, exactamente. Es muy complejo el hecho de que estas células son, en parte, propias y, en parte, actúan como un enemigo, como ajenas y peligrosas. Las células tumorales pueden incluso emplear trucos para desactivar el sistema inmunitario utilizando los mecanismos de control que suelen formar parte del funcionamiento normal de dicho sistema. Hay muchos trucos que las células tumorales usan, pero también hay muchos trucos que los científicos y el personal médico pueden utilizar. El Dr. Budd puede hablar más acerca del aspecto clínico del tema. 

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Volviendo a lo anterior y para asegurarnos de que todos entiendan. Esa es probablemente la principal razón por la que ha sido tan difícil crear una vacuna contra el cáncer. He visto muchos estudios preliminares sobre vacunas contra el cáncer de mama y el cáncer de próstata. Sé que sería increíble poder crear una, pero pareciera que ese es el principal motivo, el hecho de que estas células forman parte natural del cuerpo. No son un virus extraño que inhalas, como el COVID, u otros similares. 

Dr. Justin Johnson: Sí. Es así, exactamente. En el caso de los virus o las bacterias, por ejemplo, es muy fácil actuar selectivamente sobre estos organismos porque no tienen mucho en común con tus propias células, entonces el cuerpo los reconoce enseguida como peligrosos. Pero la idea de crear una vacuna contra el cáncer no es nueva. Simplemente es una tarea muy difícil. Las investigaciones datan de alrededor de cien años, cuando los primeros investigadores extirpaban un tumor, lo trituraban y se lo inyectaban al paciente. El problema es que estás inyectando células propias en otras células propias. Necesitamos encontrar un objetivo muy bueno para que nuestra vacuna actúe selectivamente contra él. 

El objetivo ideal sería algo que las células cancerosas produzcan, y las células normales no. Este ha sido el Santo Grial durante un siglo, y es posible que no sea un objetivo realista. El Dr. Tuohy fue quien encabezó esta investigación, quien triste y desafortunadamente falleció el mes pasado. Él tuvo una idea, que denominó la “célula propia jubilada” o la “hipótesis de la proteína jubilada”. En virtud de esta idea reconoció que, en la etapa más avanzada de la vida, es normal que el cuerpo detenga la producción de proteínas que eran importantes. Por ejemplo, el pigmento del cabello deja de estar presente, por lo que nuestro cabello adquiere un tono gris a medida que envejecemos. 

Muchas de estas proteínas, que denominamos “jubiladas”, participan en la reproducción. Esto tiene sentido porque, cuando se alcanza la edad de la menopausia, la mujer ya no tiene hijos. No necesita estas proteínas, por lo que muchas de las proteínas que producen los ovarios y las mamas dejan de producirse y se “jubilan”. 

El Dr. Tuohy también reconoció que las células cancerosas suelen activar la expresión de estas proteínas que estaban desactivadas. Entonces tuvo la visión de actuar selectivamente contra estas proteínas que las células normales ya no producen, pero las células cancerosas sí. La alfa-lactalbúmina, que es el núcleo de nuestra vacuna contra el cáncer de mama, es una de estas proteínas porque, una vez que la mujer ya no tiene hijos ni está amamantando, debería dejar de producirse. Sin embargo, muchas veces, las células de cáncer de mama la producen. En especial, en el caso del cáncer de mama triple negativo, que es uno de los más agresivos y para el cual hay menos opciones de tratamiento, las células cancerosas tienden a producir esta proteína. Por ese motivo, es un objetivo excelente contra el cáncer de mama, en especial, el cáncer triple negativo. 

Jamie DePolo: Bien. Muchas gracias por la explicación. Dr. Budd, ahora quisiera hablar un poco con usted acerca del aspecto clínico de la investigación de esta vacuna. 

Dr. Thomas Budd: Bueno, en función del trabajo que realizó el Dr. Tuohy junto con el Dr. Johnson, era claro en estos modelos de animales que esta vacuna podría servir, hasta cierto punto, para tratar el cáncer de mama triple negativo en los ratones, pero lo que es más importante y más potente, podría evitar que desarrollaran cáncer de mama.

En última instancia, eso es lo que queremos lograr, poder darles esta vacuna a las mujeres que tienen riesgo de desarrollar cáncer de mama. Como primera medida, estamos analizando a las mujeres que tienen antecedentes de cáncer de mama triple negativo en un estadio lo suficientemente temprano como para tratarlo quirúrgicamente. Además, estas mujeres suelen recibir quimioterapia, radiación y a veces inmunoterapia. Una vez que completan todos los tratamientos estándar y siguen corriendo riesgo de que el cáncer regrese, en ese momento, aplicamos esta vacuna en una serie de tres inyecciones debajo de la piel, administradas cada dos semanas, y analizamos los efectos secundarios y la respuesta inmune. 

Lo que estamos intentando determinar ahora es la dosis que debemos usar de aquí en adelante. Esta dosis se basará en los efectos secundarios, por supuesto. Queremos que la vacuna tenga efectos secundarios aceptables, pero también una respuesta inmune que sea igual de aceptable. Así que es posible que no tengamos que administrar la dosis más alta. Queremos administrar una dosis que produzca la respuesta inmune que buscamos con efectos secundarios aceptables. Eso es lo que estamos tratando de averiguar ahora. 

Jamie DePolo: Bien. Todo lo que cuentan parece muy interesante y alentador. Si leí bien, creo que hay dos estudios en curso en este momento. Uno en fase IA y otro en fase IB. Sé que los estudios en fase I suelen ser pequeños, con la participación de diez o veinte personas. Dr. Budd, me gustaría que nos explicara las diferencias entre los dos estudios y cuál es el objetivo de cada uno. 

Dr. Thomas Budd: Sí, claro. Ambos son estudios de fase I, es decir que son preliminares. Se trata de los primeros estudios que se realizan en seres humanos. Mi objetivo es determinar la dosis que deberíamos usar en el futuro, evaluar los efectos secundarios y la respuesta inmune en este caso. Difieren entre A y B según la población de personas que participan en ellos. El estudio IA es para un grupo de pacientes que tienen antecedentes de cáncer de mama triple negativo y están en riesgo de recurrencia. Ese es el grupo IA. Allí es donde comenzamos para tener una idea del intervalo de dosis que debíamos tener en cuenta. 

El grupo de la fase IB está compuesto de otro grupo de pacientes. Se trata de mujeres que están en riesgo de desarrollar cáncer de mama triple negativo debido a que son portadoras de variantes genéticas, como el gen BRCA1. Esa es la variante más común que creemos que presenta un riesgo para las mujeres de desarrollar cáncer de mama triple negativo. Como probablemente muchos de tus oyentes sepan, algunas de las mujeres que tienen esta variante genética saben que corren más riesgo y deciden someterse a una mastectomía preventiva en ambas mamas para eliminar el tejido mamario y reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Este es el grupo de mujeres al que apuntamos en el estudio de fase IB. 

Estas mujeres se someterán a mastectomía preventiva, pero les administraremos por adelantado la vacuna y evaluaremos los efectos sobre el sistema inmunitario y la presencia de cualquier efecto secundario que estaría presente en el tejido mamario luego de extirparlo. Una de las preocupaciones que tenemos es que podría haber algunas áreas de las mamas que presenten producción de leche, a pesar de que sean mujeres que no estén amamantando. Entonces, para estar más seguros, queremos examinar las mamas con mucho detenimiento en busca de cualquier evidencia de eso y de la presencia de inflamación que podría ser un efecto secundario de esta vacuna. Estamos intentando ser muy precavidos respecto de anticipar cualquier efecto secundario, pero por supuesto que también buscamos cualquier respuesta inmune que podamos producir contra la alfa-lactalbúmina y los tumores ocultos que puedan estar allí. 

Jamie DePolo: Quiero preguntarle sobre la proteína alfa-lactalbúmina. ¿Sabemos por qué se encuentra en los casos de cáncer de mama triple negativo con más frecuencia que en los casos de cáncer de mama positivos para receptores de hormonas? Se lo pregunto a cualquiera de los dos que quiera responder. 

Dr. Thomas Budd: Bueno, creo que todavía no lo sabemos. De eso se trata a fin de cuentas. 

Dr. Justin Johnson: Sí tenemos una hipótesis, es solo que no la hemos investigado de manera directa. El Dr. Tuohy sospechaba que las hormonas, como la progesterona, en realidad, desactivan la expresión de esta proteína cuando no la necesitan y, cuando las células tumorales aparecen, estos mecanismos de control se rompen o se evitan. Así es como se desarrolla el cáncer de mama triple negativo, y eso permite la expresión de la alfa-lactalbúmina. Se trata de una especulación en función de la bibliografía, pero nunca lo investigamos de manera directa. 

Dr. Thomas Budd: Yo creo que hay un vínculo epidemiológico interesante entre la lactancia y el cáncer de mama triple negativo. La lactancia parece reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama triple negativo. Es una conexión muy particular. Respecto de cómo se desarrolla esta conexión, podemos especular que tiene que ver con el desarrollo de la mama y la involución o la recesión de la parte de la mama que produce leche cuando la mujer deja de producirla. Hay muchos indicios, pero queda mucho por hacer para descifrar esta cuestión. 

Jamie DePolo: Siento curiosidad por saber también qué sucede si una mujer nunca tuvo hijos o los tuvo, pero no amamantó. ¿Esto afecta el nivel de la alfa-lactalbúmina? Sé que no sabemos si tiene un efecto directo sobre el riesgo de cáncer de mama, pero parece que podría tener algún tipo de relación. 

Dr. Justin Johnson: Bueno, una de las preocupaciones que teníamos antes de comenzar este estudio era que habíamos probado esta vacuna en un modelo de ratón. Fue muy eficaz. Fue 100 % eficaz en la prevención y muy eficaz en cuanto al tratamiento, pero una de las críticas que recibimos fue qué pasaría, cuando la probáramos en las poblaciones humanas, si la mujer había tenido hijos y había amamantado o si no lo había hecho. ¿Se vería afectado el funcionamiento de la vacuna contra el cáncer de mama? Por lo que es una excelente pregunta. La abordamos en nuestro modelo de ratones con ratones que habían amamantado o que no lo habían hecho y descubrimos que, en términos inmunológicos y en cuanto al efecto sobre los tumores, no hubo cambios de ningún tipo si el ratón tenía antecedentes de lactancia o no.

Es una pregunta que aún debe responderse en la población humana, y es posible que nuestro estudio sea útil en ese sentido. Pero según lo que sabemos hasta el momento, no debería marcar ninguna diferencia cualquiera de las dos opciones. 

Jamie DePolo: Bien. Gracias, Dr. Johnson. Eso me lleva a otra pregunta. Sé que este estudio es muy preliminar y no pueden responder todas las preguntas ni contar con la participación de todos los distintos tipos de personas que quisieran tener en el estudio. Sin embargo, me pregunto si están teniendo en cuenta la edad de las mujeres. Por ejemplo, ¿están considerando a alguien que quizás ya no tendrá hijos, pero aún no ha atravesado la menopausia, en comparación con alguien que sí ha atravesado la menopausia? ¿O todas las mujeres del estudio son posmenopáusicas? 

Dr. Thomas Budd: El estudio incluye a mujeres pre- y posmenopáusicas, y a todas se les ha advertido respecto de que no deben quedar embarazadas y amamantar luego. Muchas de estas mujeres, por ejemplo, dado que recibieron quimioterapia, entran en la menopausia forzadamente debido al tratamiento, pero solo les estamos advirtiendo que no deben amamantar después de esto. 

Jamie DePolo: Es probable que esta sea una pregunta para más adelante, pero me pregunto, si la vacuna es exitosa, supongamos que soy una mujer más joven, de unos 25 años, y no sé si quiero tener hijos o no, pero sé que tengo una mutación genética, por ejemplo, en los genes BRCA1 o BRCA2, por lo que sé que corro más riesgo de desarrollar cáncer de mama. ¿Esta vacuna podría servir en el caso de una persona más joven con estas características? ¿O es para alguien que ya no tendrá hijos y se va acercando a la etapa de la menopausia?

Dr. Thomas Budd: Es para todas las mujeres que ya no tendrán hijos. Eso es lo que podemos decir, al menos por ahora. Por el momento, les recomendamos que se realicen pruebas de detección, y muchas mujeres lo hacen ahora porque están esperando para tener hijos. Pueden realizarse RM e, idealmente, contaremos con mejores métodos de detección en el futuro. 

Jamie DePolo: Bien. Quisiera preguntarles un poco acerca de los efectos secundarios. He leído sobre algunos efectos secundarios que aparecen con las inmunoterapias, como problemas de tiroides luego del tratamiento u otros tipos de trastornos autoinmunes que surgen a partir de la inmunoterapia. Parece que esta vacuna funciona de manera un poco distinta. Me pregunto acerca de los efectos secundarios que están previstos o que ya se han observado en los modelos en ratones. ¿Son similares a los que mencioné o son distintos? ¿Se sabe cuáles podrían ser los efectos secundarios? 

Dr. Justin Johnson: Según los datos preclínicos obtenidos de los modelos en ratones, la vacuna fue muy bien tolerada. Realizamos pruebas toxicológicas exhaustivas en estos ratones. El principal problema que observamos fue irritación en el lugar de la inyección. Para obtener una buena respuesta inmune, inyectamos una emulsión debajo de la piel. Es como una especie de mayonesa, una sustancia cremosa. 

Jamie DePolo: Es espesa. 

Dr. Justin Johnson: Sí. Así es. Y así es como debe ser, porque debe permanecer debajo de la piel en una pequeña ampolla durante un par de semanas para activar la respuesta inmune. Ese es uno de los indicios que recibe el sistema inmunitario de que hay algo que no debería estar allí. Por lo que esta sustancia es necesaria. Desafortunadamente, uno de los efectos secundarios es que causa algo de irritación en la zona, que desapareció sola en nuestros modelos de ratones. Por eso, no se consideró un efecto grave, pero sí se tuvo en cuenta. Creo que el Dr. Budd puede confirmar que los estudios en humanos están reflejando lo mismo que observamos en los ratones. 

Dr. Thomas Budd: Sí. Básicamente, estamos viendo lo que explicó el Dr. Johnson. Hay un bulto que produce picazón, enrojecimiento y a veces dolor al tacto, y hemos aumentado las dosis. Si la dosis es muy alta, tarda más tiempo en desaparecer y a veces supura. Lo consideramos inaceptable, por lo que estamos evaluando dosis más bajas que las dosis que causan este efecto. Estamos explorando todos los intervalos de dosis. No ha habido muchos casos de fiebre y ese tipo de cosas, pero quisiera señalar que esta vacuna es diferente de algunas de las inmunoterapias que mencionaste. Estamos intentando que el sistema inmunitario se centre en una sola proteína. 

En el caso de los otros inhibidores de puntos de control, como los inhibidores de PD1 o PD-L1, es como quitar los frenos. El sistema inmunitario tiene frenos porque está activo todo el tiempo. Responde a infecciones y otras inflamaciones, y tiene maneras de apagarse a sí mismo. Básicamente, lo que estamos haciendo es apagarlo cuando ataca el cáncer, pero también lo apagamos en otras situaciones. Por eso, pueden aparecer efectos secundarios inmunes, que son, en realidad, autoinmunes. Estamos intentando generar una autoinmunidad que se centre, principalmente, en las células cancerosas que producen alfa-lactalbúmina. Hasta ahora, no hemos visto ninguno de los efectos secundarios sobre la tiroides, colitis ni otros relacionados con el colon, etc. 

Jamie DePolo: Excelente. Dr. Budd, quisiera preguntarle dónde se les aplican las inyecciones a las mujeres, ¿es en el brazo? 

Dr. Thomas Budd: Evaluamos a un grupo de pacientes y les administramos tratamiento a muchas de estas personas en la fase IA. Varios pacientes se habían sometido a mastectomía bilateral. Habían elegido la cirugía bilateral o bien en una sola mama, pero se les realizaron procedimientos en los ganglios linfáticos de las axilas, es decir, se les extirparon algunos o varios ganglios linfáticos de la axila. Queríamos evitar aplicar la vacuna en los brazos por ese mismo motivo. Por eso elegimos las piernas y luego una tercera inyección en el abdomen, pero fue solo por ese motivo. 

Jamie DePolo: Asumo que se debe al linfedema, el pinchazo de agujas y ese tipo de cosas. 

Dr. Thomas Budd: Sí. No queríamos causarles linfedema a las mujeres que se habían sometido a cirugías en las axilas. 

Jamie DePolo: Bien. No estoy segura de si debería responder el Dr. Budd o el Dr. Johnson, pero ¿en alguno de estos estudios se siguen reclutando participantes? Quizás hay alguien que está escuchando y cree que podría ser elegible, ¿es posible apuntarse todavía? ¿O ya se cerró la inscripción y ahora están avanzando en el estudio para luego analizar los datos? 

Dr. Thomas Budd: En ambos estudios está abierta la inscripción, de hecho, porque, para la fase IA, ya determinamos la dosis máxima y estamos estudiando las opciones por debajo de ese nivel. Así que estamos reuniendo pacientes. Debo decir que tenemos una lista de espera bastante larga porque a las mujeres les interesa bastante este enfoque. No quiero hacer promesas ni engañar a sus oyentes para que crean que tienen muchas probabilidades de recibir el tratamiento, pero sin dudas estamos dispuestos a agregar personas a la lista.

Respecto del estudio de fase IB, recién comenzamos la inscripción, por lo que estamos en búsqueda de participantes. Cabe destacar, sin embargo, como estamos analizando el tejido mamario, que todas las cirugías deben realizarse en la Cleveland Clinic y las inyecciones deben aplicarse en la Cleveland Clinic. Así que eso limita la cantidad de personas que podrán cumplir con esos requisitos de realizarse la cirugía aquí, por cuestiones geográficas o del seguro. 

Jamie DePolo: Sí, claro. O sea que tendrían que ser oyentes del área de Cleveland. 

Dr. Thomas Budd: Sí. 

Jamie DePolo: Por último, ¿cuáles son los próximos pasos? Si estos dos estudios tienen éxito, ¿qué pasará después? No quiero hacer esta pregunta, pero en realidad sí quiero saber acerca de los plazos. ¿Cuándo es posible que tengamos novedades si los resultados son exitosos? No sé si el estudio de fase II será necesario, pero sí lo será uno de fase III antes de recibir la aprobación de la vacuna. Entonces, ¿cuáles son los próximos pasos y de qué plazo estamos hablando? 

Dr. Thomas Budd: El plazo será largo, desgraciadamente, en especial para el grupo de prevención. Haríamos un ensayo de fase II para tener una mejor idea de los efectos secundarios y de la respuesta inmune y así poder calcular la cantidad de participantes que deberían ingresar al estudio de fase III. Los estudios aleatorizados de fase III, por lo general, son de gran envergadura y, en realidad, tendríamos que esperar para ver si se desarrolla o no el cáncer. Ahora bien, poder encontrar un atajo es otro tema. Hemos estado analizando maneras de acortar este plazo, pero creo que pasarán una o más décadas antes de que tengamos una respuesta final. 

Respecto del otro grupo de pacientes que corren riesgo de recurrencia, también es un plazo prolongado. Dado que los tratamientos están mejorando, el cáncer regresa en una menor cantidad de personas, lo cual es bueno, pero dificulta el hecho de encontrar diferencias, y estos estudios siempre tardan varios años. Entonces, creo que llevará años y quizás décadas demostrar que la vacuna tiene un efecto clínico de importancia para los pacientes, y no se trata solo de resultados de análisis. 

Jamie DePolo: Gracias. Sí, creo que lo di por supuesto porque, como bien dijo, el objetivo es que, después de que una persona reciba la vacuna, deben ver si el cáncer se desarrolla o no. Supongo que necesitan por lo menos 5 años de seguimiento e, idealmente, entre 10 y 20 años. 

Dr. Thomas Budd: Sí. 

Jamie DePolo: Eso es lo que pensé, porque a veces el desarrollo del cáncer es muy lento y los resultados a cinco años son buenos, pero luego de 25 años pueden ser muy distintos. 

Dr. Thomas Budd: Por eso empezaríamos con pacientes que tienen un riesgo alto de desarrollar estos tipos de cáncer. En estos casos es donde veríamos el efecto más evidente. 

Jamie DePolo: Bien. Muchas gracias. ¿Hay algo que alguno de ustedes desee agregar? Esta charla ha sido fascinante. 

Dr. Thomas Budd: Solo quiero destacar que todo esto está basado, como ya dijo el Dr. Johnson, en el trabajo del Dr. Vince Tuohy, quien planteó la hipótesis de la proteína jubilada. Si bien pudo ver el comienzo de este estudio, por lo que vio que su trabajo llegó hasta los seres humanos, nos entristece que no esté hoy aquí con nosotros. 

Jamie DePolo: Sí. Lo siento mucho. Gracias por su tiempo. Lo valoro mucho. Esto es muy alentador y estaremos atentos a sus resultados cuando los publiquen. Muchas gracias. 

Dr. Justin Johnson: Gracias.