Biomarcadores en el cáncer de mama (seno)

Este podcast es posible, en parte, gracias a la subvención de Lilly.

Jamie DePolo: Hola. Gracias por escucharnos. Nuestro invitado del episodio de hoy es el Dr. Debu Tripathy, profesor y director del Departamento de Oncología Médica Mamaria del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. El Dr. Tripathy, un investigador destacado, nos acompaña para hablar sobre los biomarcadores en el cáncer de mama, que son estas moléculas que ayudan a los médicos a distinguir las células de cáncer de mama de las células saludables. Los biomarcadores les ayudan a ti y al médico a tomar decisiones sobre los tratamientos más adecuados para tu caso particular.

Dr. Tripathy, bienvenido al podcast.

Dr. Debu Tripathy: Gracias por invitarme.

Jamie DePolo: Nos interesa mucho que nos explique este tema bastante complicado. En la introducción, describí brevemente qué son los biomarcadores, pero me pregunto cómo habla usted sobre este tema con sus pacientes.

Dr. Debu Tripathy: Bueno, les explico que, en el campo del cáncer, en general, se han realizado muchos avances. En términos de decisiones sobre el tratamiento, el cáncer de mama y muchos otros tipos de cáncer se rigen por lo que llamamos “biomarcadores”. Estos son características del tumor que alteran su comportamiento o bien lo controlan, en particular, en el contexto de la elección del tratamiento. Tenemos conocimiento de una gran cantidad, aunque no de todos, de algo que denominamos “catalizadores”. Se trata de cambios que ocurren en las células y hacen que pasen de ser normales a malignas.

Desde luego, hace muchos años ya, sabemos que una de las anomalías más frecuentes es que las células crecen más rápido y de manera descontrolada, pero ahora sabemos, hasta cierto punto, qué controla e impulsa ese comportamiento. Sin dudas, hay mucho más por aprender, pero hemos empezado a aplicar estos conocimientos de distintas maneras, en especial, no solo para determinar el pronóstico, sino, más importante aún, para elegir el tratamiento.

En muchos casos, hace varios años que sabemos cuáles son los objetivos. Por ejemplo, el receptor de estrógeno se planteó por primera vez hace más de 100 años, cuando un cirujano escocés llamado George Beatson hizo la conexión entre las mamas y los ovarios, únicamente debido a los períodos menstruales y el patrón que exhibían las mujeres, además del embarazo. Entonces, planteó la posibilidad de que tal vez se debía a un factor que producían los ovarios. No tenía idea de qué era, pero les realizaba ovariectomías a las pacientes y descubrió que, en algunos casos, esto las ayudaba mucho.

Luego, por supuesto, muchas décadas después, descubrimos el estrógeno y otras hormonas. Más adelante, descubrimos la presencia del receptor de estrógeno en las células cancerosas en la década del 60 y del 70. Desde ese momento, hemos estado utilizando ese biomarcador. Este es uno de los ejemplos más antiguos pero, en mayor medida, los biomarcadores son proteínas y (más recientemente) alteraciones genéticas, es decir, cambios en nuestro genoma, que es distinto de lo que llamamos mutaciones. Estos cambios se producen cuando se alteran los pares de bases y es en verdad lo que controla cómo crecen las células y con qué rapidez lo hacen.

Gran parte de esto se relaciona con la biología y los nuevos descubrimientos, pero hoy en día estos son análisis estándar que realizamos y varían entre los distintos tipos de cáncer. En concreto, en el cáncer de mama, hay una larga lista de análisis que revisaremos más adelante, pero, básicamente, los biomarcadores son proteínas o genes funcionales, es decir que alteran la manera en que se comporta la célula. En muchos casos, es necesario analizarlos para poder elegir el tratamiento adecuado.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Tiene sentido. Sé que a veces hay confusión respecto de los biomarcadores, porque parece que se los denomina de varias maneras según su composición.

Como dijo, podría ser una proteína o una mutación genética. Por eso, sé que a veces los análisis de biomarcadores se conocen como análisis de marcadores tumorales. Otros nombres son perfil genómico, análisis o ensayo genómico... Si entiendo bien, todos estos son biomarcadores que usted, como oncólogo, usa para determinar el mejor tratamiento y el comportamiento de un tipo de cáncer determinado, ¿es así?

Dr. Debu Tripathy: Sí, es correcto. Existen varias maneras de clasificar los biomarcadores, y hay distintos tipos de ellos. Una de las maneras más frecuentes es si se trata del ADN. Esta es la pieza central de información que rige la vida en general. Todo está codificado en el ADN, que está compuesto por cuatro pares de bases. La secuencia del ADN le indica al cuerpo cómo construir las bases de las proteínas y cómo ensamblar los aminoácidos.

Entonces, cuando analizamos el ADN, podemos encontrar mutaciones que podrían ser importantes en el cáncer. Hace poco se descubrió que muchos de nuestros biomarcadores, en realidad, son una secuencia de ADN y aparecen en forma de mutaciones del ADN, donde se producen cambios en el comportamiento de la proteína codificada en el ADN, o bien pérdida de ADN, lo que denominamos “eliminación”. A veces el ADN se encuentra amplificado. Esto provoca un aumento de la fabricación de una proteína.

En algunos casos, analizamos las proteínas como tales. Para ello, usamos tintes especiales que analizan las proteínas que se encuentran en la superficie de las células o en el interior de estas. Estos tintes son anticuerpos que tienen un color o son distinguibles de alguna otra manera para el microbiólogo o el patólogo. El ADN requiere la obtención de cierto material del tumor para poder secuenciarlo.

Hoy en día, sin embargo, podemos encontrar pequeñas cantidades del ADN del tumor circulando en el torrente sanguíneo: a esto lo denominamos “biopsia líquida”. Por último, existe el ARN. El ADN codifica el ARN y este último, a su vez, codifica las proteínas. El ARN es muy inestable y difícil de analizar, pero a veces realizamos análisis de ARN en el tumor también. En algunos casos, la mejor manera de encontrar una anomalía genética es por medio del ARN.

Este último ofrece un mejor panorama de las cosas que tal vez no se logra a partir del análisis de secuencias de ADN. No entraré en detalles respecto de la biología de cómo se procesa el ADN, pero alcanza con decir que el ADN, el ARN y las proteínas, por lo general, constituyen la mayoría de los biomarcadores que analizamos, y a menudo es posible analizarlos directamente en el tumor y otras veces a través de la sangre.

Jamie DePolo: Bien. Hablemos específicamente sobre los biomarcadores en el cáncer de mama. Yo los agruparía, corríjame si me equivoco, en tres categorías generales. Están los biomarcadores que se analizan, prácticamente, en todos los tipos de cáncer de mama; luego hay otro grupo que podrían analizarse según el estadio del cáncer, el tamaño del tumor y otras características similares. Luego hay otros biomarcadores que, según entiendo, se utilizan más en estudios.

Es decir que no estamos seguros de cómo usarlos todavía, por lo que se están realizando muchos estudios al respecto. Si está de acuerdo con esto, quisiera que los explicara en ese orden. Comenzaremos por los biomarcadores que se analizan en todos los tipos de cáncer de mama que, para mí, son el estado frente al receptor de estrógeno (RE), el estado frente al receptor de progesterona (RP) y el estado frente a HER2. Si no me equivoco, todos estos entran dentro de la categoría de las proteínas que mencionó antes, ¿verdad? ¿Podría hablar un poco sobre estos y por qué se analizan siempre?

Dr. Debu Tripathy: Es exactamente así. Hay algunos análisis que son de ayuda en el estadio temprano y en el estadio avanzado, son muy básicos y los hemos estado utilizando durante muchísimos años. Existen los básicos que mencionaste, los receptores de estrógeno y de progesterona y HER2, que también es un receptor, y luego hay otro antígeno proliferativo llamado Ki-67, que es una proteína que se observa cuando una célula se está dividiendo.

Nos da una idea de cuán agresiva podría ser la célula y se analiza en todos los casos de cáncer, como mencionaste, incluido en el estadio temprano. El receptor de estrógeno nos indica si el cáncer presenta más o menos probabilidades de crecer con el impulso del estrógeno, si el estrógeno, en realidad, promueve su crecimiento, y si los medicamentos que bloquean el estrógeno que se une al receptor de estrógeno promueven el crecimiento de la célula. Todo esto nos indica que la terapia hormonal será un tratamiento importante para considerar.

En los pacientes diagnosticados con cáncer de mama en estadio temprano y cáncer de mama en estadio avanzado, se trata de una proteína fundamental que siempre analizamos. Sin embargo, cabe destacar que esto puede cambiar. Cuando los pacientes desarrollan una recurrencia del cáncer, a veces, todos los receptores, e incluso las mutaciones, pueden ser distintos en las células que hacen metástasis. El motivo de esto es lo que denominamos “evolución”. Al igual que la evolución de las especies, el cáncer puede evolucionar. Esto significa que, entre un millón de células cancerosas, una sola célula puede desarrollar una nueva mutación.

Por ejemplo, puede desarrollar una mutación que le permita anular su receptor de estrógeno, y esa única célula o esa cantidad pequeña de células, en particular, se diseminan y comienzan a crecer. Imaginemos que el paciente ya está recibiendo terapia hormonal. Se controlará el crecimiento de las células cancerosas positivas para los receptores de hormonas, y las únicas que crecerán son el subgrupo sin receptores de estrógeno, pero con el tiempo, estas controlan el tumor. Así que se observan cambios en los biomarcadores. Por lo tanto, cuando los pacientes experimentan una recurrencia o un avance del cáncer, es posible que repitamos los análisis de biomarcadores.

Esto significa que podemos realizar estos análisis muchas veces. Juntos, los receptores de estrógeno y los receptores de progesterona nos indican si la terapia hormonal funcionará. Es probable que los receptores de estrógeno sean los indicadores más importantes. El HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) es una proteína que se expresa en el 20 % al 25 % de todos los casos y que se descubrió a mediados de los ochenta. Luego se descubrió que los anticuerpos que actúan contra este receptor lentifican el crecimiento de estas células.

Ahora utilizamos este elemento, tanto en el estadio temprano como en el avanzado, para determinar si los pacientes podrían beneficiarse de los tratamientos contra HER2, por ejemplo, trastuzumab, también conocido como Herceptin. Estos son los biomarcadores básicos que siempre analizaremos. A veces, como dije antes, si debemos realizar una segunda biopsia, es posible que repitamos estos estudios. Supongamos que un paciente tiene una recurrencia después de muchos años; en ese caso, casi siempre vamos a realizar este análisis, o incluso si alguien tiene la enfermedad bajo control, pero una parte del tumor está creciendo.

Por ejemplo, una persona recibe un diagnóstico de cáncer de mama avanzado, y una de las lesiones hepáticas está creciendo mucho más rápido. En este caso, es posible que realicemos una biopsia y comparemos los resultados con los últimos que habíamos obtenido. Estos análisis los realizamos todo el tiempo, y respecto del último que mencioné, el índice proliferativo, no estamos tan seguros de cómo utilizarlo todavía; sin embargo, cuanto más rápido crece el cáncer, mayor será el porcentaje de células que fabriquen la proteína Ki-67.

De hecho, hay algunos medicamentos que utilizamos en el cáncer en estadio temprano que dependen de cuán alta sea la cantidad de esta proteína. Por lo tanto, se ha convertido en una de las cuatro proteínas básicas que analizamos, en especial, en el contexto del estadio temprano. No utilizamos tanto el biomarcador de Ki-67 en el estadio avanzado, pero sin dudas, repetimos los análisis de los receptores de estrógeno, de progesterona y de HER2 en casos de recurrencia y progresión.

Jamie DePolo: Bien. Tengo una pregunta sobre la proteína proliferativa Ki-67. Si una persona es diagnosticada con enfermedad en estadio temprano, y el nivel de esa proteína es alto, ¿esto significa que hay más probabilidades de que le recomienden quimioterapia porque este tipo de cáncer se considera más agresivo?

Dr. Debu Tripathy: Sí. Estamos comenzando a utilizar este biomarcador de maneras muy específicas. Lo que sucede con el biomarcador de Ki-67 es que hay una gran variabilidad en su interpretación por parte de los patólogos. Esto se debe a que el tinte no solo debe utilizarse de manera homogénea, sino que el criterio del patólogo respecto de la profundidad de la intensidad de este lo convierte en un análisis muy subjetivo. Hoy en día, muchas de las pruebas de coloración inmunohistoquímica... “Inmunohistoquímica” significa que se utiliza un anticuerpo.

Por lo general, se trata de un anticuerpo etiquetado con un color para que el patólogo pueda identificarlo fácilmente, y luego un lector automático digitalizado interpreta la prueba, lo que hace que la lectura sea un poco más congruente. Por lo tanto, considero que, en los últimos años, aumentó la uniformidad de las lecturas del análisis de Ki-67, y sí lo estamos utilizando solo que de manera muy específica, porque aún hay preocupación respecto de la variabilidad de la interpretación.

No lo utilizamos de manera aislada porque, si bien los porcentajes más altos suelen indicar mayores índices de proliferación, la realidad es que contamos con análisis mejores. En la actualidad, uno de los biomarcadores que estamos utilizando con mayor frecuencia en el cáncer de mama en estadio temprano (además de los RE, RP y HER2) es el perfil genético. Este último es un análisis basado en el ARN, ya que este se correlaciona muy bien con la cantidad de proteína presente, pero es más fácil de medir, en especial, cuando se miden múltiples proteínas distintas. Con el transcurso de los años, comenzamos a usar el perfil genético para determinar qué tipos de cáncer tienen más probabilidades de presentar recurrencia.

Se utiliza en los tipos de cáncer en estadio temprano que suelen tratarse con cirugía y, quizás, tratamientos médicos. La mayoría de estos pacientes se cura; sin embargo, algunos pacientes desarrollarán una recurrencia. Por eso, se analizan múltiples genes a nivel del ARN. Recuerda que el ADN se transcribe para fabricar ARN, y el ARN se transcribe para fabricar proteínas. Por lo tanto, a nivel del ARN, que es un nivel intermedio, podemos analizar muchos genes y reconocer patrones en las expresiones de estos genes que, con el tiempo, se validaron para demostrar un mayor riesgo de recurrencia o una mejor respuesta a la quimioterapia.

Muchos pacientes no necesitan quimioterapia para tratar un cáncer de mama en estadio temprano. En los últimos años, es probable que hayamos estado administrando tratamientos de manera excesiva a los pacientes. Sin embargo, cuando comenzamos a analizar grandes conjuntos de casos y sus respectivos tumores, pudimos comenzar a analizar el ARN con esta nueva tecnología. Entonces, fuimos capaces de discernir quiénes de ellos presentaban un mayor riesgo de recurrencia. En la actualidad, estos son los análisis que están disponibles en el mercado y que tendemos a utilizar, en particular, en los casos de cáncer positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2, que representan casi dos tercios de todos los casos de cáncer.

Ahora también usamos el perfil genético para identificar aquellas personas que presentan más riesgo. Entonces, el análisis de Ki-67 ha quedado un poco relegado en lo que respecta a esta medida específica, pero aún se utiliza en los casos en que se evalúa el tratamiento adyuvante con alguno de los medicamentos más nuevos que han surgido en la industria. Antes solíamos usar, principalmente, terapia hormonal y quimioterapia, pero ahora estamos utilizando algunos medicamentos biológicos, como los inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas, que solo se utilizaban en el cáncer de mama en estadio avanzado.

Sin embargo, en los últimos años, se realizaron estudios en los que se observa un menor riesgo de recurrencia cuando se toman estos medicamentos durante dos o tres años junto con terapia hormonal. De hecho, en uno de estos estudios, se utilizó la proteína Ki-67 para determinar la población de pacientes con mayor riesgo. Entonces, en este contexto, utilizamos este análisis. Hay algunas otras áreas más nuevas que aún no están listas para usarse aquí aunque, en otras partes del mundo, ya se están utilizando.

Curiosamente, cuando alguien recibe terapia hormonal durante un período breve y, luego de esta terapia, se realiza una biopsia del tumor, el nivel de Ki-67 disminuye si el tumor es muy sensible a la terapia hormonal, al punto de que es posible que la persona no necesite quimioterapia. No diré que es el estándar de atención todavía, pero es un área en la que la disminución del nivel de Ki-67 con la terapia hormonal podría indicarnos que una persona a quien le habríamos administrado quimioterapia podría no necesitarla.

Hoy en día, sin embargo, el análisis más importante que utilizamos es el estadio anatómico. Esto hace referencia al tamaño del tumor y a la afectación o no de ganglios linfáticos, pero en algunos casos, como el cáncer de mama con ganglios linfáticos negativos o con uno a tres ganglios linfáticos positivos, estamos utilizando el análisis del perfil genético llamado Oncotype. Hay otro denominado MammaPrint, y otro que se conoce como índice de cáncer de mama.

Hay varios disponibles, y todos han demostrado ser útiles no solo para determinar el pronóstico, sino para distinguir a aquellas personas que tal vez no necesiten quimioterapia. Entonces, además de los principales biomarcadores que mencionamos, es decir, los receptores de estrógeno, progesterona y HER2 (y, hasta cierto punto, la Ki-67), el perfil genético se está utilizando ahora en el contexto del cáncer de mama en estadio temprano. No lo estamos utilizando en el cáncer de mama avanzado; en ese caso se usa el análisis del ARN.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Debe haberme leído la mente, porque esa iba a ser mi siguiente pregunta. Estos análisis genómicos, como Oncotype o MammaPrint, son frecuentes, pero no se realizan en todos los tumores. Creo que hay seis análisis genómicos en total si contamos el análisis Oncotype para el CDIS y, según entiendo, en la mayoría de los casos, aunque no en todos, se utilizan, como explicó usted, en el caso de la enfermedad positiva para receptores de hormonas y negativa para HER2. Creo que hay uno que puede realizarse tanto en el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas como en el negativo.

Mencioné esos análisis, que también podrían realizarse. Son más frecuentes que algunos de los otros, pero en verdad necesitan realizarse en el caso de la enfermedad en estadio temprano positiva para receptores de hormonas y negativa para HER2. Gracias por la aclaración.

Quiero pasar a hablar sobre algunos de los otros biomarcadores que podrían analizarse. Voy a mencionarlos y le haré preguntas acerca de ellos. Espero que no tenga problema, porque son bastantes. El primero que creo que es el más conocido para la gente debido a Keytruda es el estado de PD-L1. ¿Podría hablarnos un poco sobre eso?

Dr. Debu Tripathy: Así es. Este lo usamos hace relativamente poco. La PD-L1 es una proteína que se conoce como un “punto de control”. Con los años, aprendimos que el sistema inmunitario, en realidad, puede combatir el cáncer. De hecho, es probable que el sistema inmunitario nos proteja de algunos tipos de cáncer que quizás no conozcamos. En algún punto, es posible que haya habido una o dos células en nuestro organismo en las cuales la mutación era, en realidad, suficiente como para dar inicio al cáncer.

Sin embargo, el cuerpo y el sistema inmunitario son capaces de reconocerlas como una proteína extraña, al igual que una bacteria o un virus. Aunque al sistema inmunitario le cuesta mucho más reconocer las células cancerosas, porque la mayoría de las proteínas son las mismas que las que fabrica el propio cuerpo. Algunas sí son diferentes, de una manera sutil; en ese caso, el sistema inmunitario puede atacarlas o verse sobrepasado. De hecho, las personas inmunosuprimidas presentan una mayor incidencia de algunos tipos de cáncer.

El campo de la inmunología y el cáncer de mama existen hace mucho tiempo, pero no habíamos tenido las herramientas para comprenderlo en profundidad. Hace décadas sabemos que hay casos en los que se observan muchos linfocitos alrededor del tumor, casi como si el sistema inmunitario estuviera tratando de hacer algo, pero no lo lograra. Sin dudas, eso es lo que sucede. A medida que desarrollamos herramientas más sofisticadas para observar las proteínas en los genes, descubrimos que algunos tipos de cáncer sobreviven porque se adaptan al ataque del sistema inmunitario.

Lo que hacen es utilizar partes del sistema inmunitario que existieron siempre y cuya función es protegernos de reacciones inmunitarias excesivas. Cuando contraemos una infección, el sistema inmunitario se activa y causa mucha inflamación. De hecho, causa algo de daño e irritación en los tejidos para eliminar la infección de modo que, si esa acción continuara, podría dañar al huésped. Todos sabemos que, cuando contraemos un virus, experimentamos fiebre y escalofríos, entre otras cosas. Nos sentimos desmejorados, y ese es el momento en que el virus se está replicando y padecemos esa fase de malestar.

Sin embargo, la etapa más prolongada de este proceso es la fase de recuperación, cuando tenemos goteo nasal y tos. Para ese momento, el virus ya ha sido eliminado; lo que experimentamos, en realidad, son los efectos posteriores de la reacción excesiva del sistema inmunitario: las denominadas citocinas. Estas últimas son productos químicos capaces de matar bacterias y virus y, para ello, causan daño, por lo tanto, para detener este proceso rápidamente, el cuerpo cuenta con puntos de control que logran aquietar el sistema inmunitario. A fin de cuentas, el cáncer se trata de la supervivencia del más apto.

Entonces, si una célula cancerosa tiene una mutación específica que le permite activar estos puntos de control, tendrá una ventaja para seguir creciendo. Por eso, muchas veces descubrimos que los tumores presentan hiperactividad de estos puntos de control, lo que los protege de que el sistema inmunitario los elimine. Ahora contamos con herramientas para atacar estos puntos de control. El biomarcador PD-L1 es una de ellas. PD-1 y PD-2 son otros. Y hay muchos más en investigación, pero los que atacan específicamente este sistema de puntos de control (es decir, PD-1, PD-2 y PD-L1) son los primeros que se analizaron y están disponibles para utilizarse en muchos tipos de cáncer.

La proteína PD-L1 es el ligando que se une al receptor de PD y, cuando las células tumorales y las células inmunitarias la expresan, hay más probabilidades de que el tumor responda a la inmunoterapia. En algunas situaciones, es necesario verificar ese punto de control antes de recetar inmunoterapia. En el cáncer de mama, el subtipo que responde mejor a la inmunoterapia es el subtipo triple negativo, que representa alrededor del 20 % de estos tipos de cáncer.

En los casos de cáncer de mama triple negativo avanzado, verificamos el estado de PD-L1 para ver si hay alguna probabilidad de que el paciente responda a este tratamiento. Si el paciente es negativo para PD-L1, las probabilidades de que responda son muy bajas, aunque algunas personas presentan respuesta. Incluso si la persona es positiva para PD-L1, no siempre responde, pero esos son los únicos grupos en los que indicamos este tratamiento, porque la inmunoterapia tiene efectos, y no queremos usarla de manera indiscriminada.

Cabe destacar que la inmunoterapia se aprobó por primera vez en 2019 en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo metastásico y el cáncer de mama triple negativo avanzado, y requería el análisis de PD-L1. Sabíamos que este tratamiento hacía una diferencia, pero en el contexto del cáncer de mama en estadio temprano, se realizaron estudios para agregar la inmunoterapia a la quimioterapia estándar y se descubrió que los pacientes obtenían mejores resultados.

Luego, en 2021, se aprobó para tratar el cáncer de mama en estadio temprano, pero lo curioso es que era igual de efectivo, independientemente del estado de PD-L1. Entonces, en el cáncer de mama triple negativo en estadio temprano, si es de estadio II o más, indicamos quimioterapia junto con inmunoterapia antes de la cirugía. Después realizamos la cirugía, y en ese caso no realizamos el análisis PD-L1, pero en el caso del cáncer de mama triple negativo avanzado sí lo realizamos, en especial, en el tratamiento de primera línea. Solemos usarlo como tratamiento inicial.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Ahora quiero hablar sobre el estado frente a las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. Sé que hay unos medicamentos denominados inhibidores de PARP. Si se diagnostica a alguien con enfermedad en estadio avanzado, se realiza este análisis. ¿Podría contarnos un poco sobre esto?

Dr. Debu Tripathy: Sí. Existe una categoría de mutaciones que denominamos mutaciones de la línea germinal y que son heredadas. Esta es una distinción muy importante, porque muchos de los análisis genéticos que realizamos en el propio tumor se realizan únicamente en las células tumorales. Sin embargo, las mutaciones en la línea germinal de los genes BRCA1 y BRCA2 implican un riesgo familiar. Cuando vemos pacientes que desarrollan cáncer de mama a una edad temprana o aquellos que tienen antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario, que también pueden rastrearse con algunas de las mutaciones que observamos, recomendamos realizarse los análisis genéticos de la línea germinal, que pueden hacerse en cualquier célula.

No es necesario que sean células del tumor; de hecho, es mejor utilizar células normales para no confundirlas con las mutaciones que podrían estar presentes únicamente en el tumor. Este análisis se puede realizar mediante un análisis de sangre o a partir de células de la boca que se toman con un hisopo del interior de la mejilla. Estas son las maneras más frecuentes. Los primeros genes con susceptibilidad que se busca identificar son el BRCA1 y el BRCA2, cuya mutación implica un riesgo muy alto de contraer cáncer de mama y de ovario. Sin embargo, en la actualidad, se identificaron muchos otros genes. Es probable que existan 600 o 700 genes con susceptibilidad a tumores.

Algunos de estos son muy raros e infrecuentes, pero ahora que podemos realizar paneles genéticos y secuenciar un genoma completo, indicamos muchos de estos análisis de perfil multigénico para analizar a los pacientes que tienen antecedentes familiares o son diagnosticados muy jóvenes o con múltiples tipos de cáncer. Estos análisis se han vuelto mucho más precisos. Antes solíamos obtener muchas variantes de importancia desconocida (VID). Estas últimas son alteraciones que no sabíamos si se trataban de mutaciones capaces de causar una enfermedad o si solo eran variantes benignas. Hoy en día, después de haber realizado un seguimiento a lo largo de los años a muchos pacientes, la cantidad de VID es muy inferior.

Tenemos más confianza para realizar estos estudios a los pacientes, incluso si tienen menos probabilidades de tener una de estas mutaciones. Siempre realizamos estos análisis a los pacientes que tienen antecedentes familiares contundentes o que son bastante jóvenes, pero ahora también se los estamos realizando a aquellos diagnosticados con cáncer de mama más avanzado. Esto se debe a que, cuando se identificaron estos genes por primera vez, la intención principal era saber qué familiar padecía el cáncer y luego realizar un seguimiento o incluso, en algunos casos, cirugía preventiva, como mastectomía u ovariectomía, una vez que el paciente tuviera cierta edad.

Pero, a medida que aprendimos más acerca de la biología de alguna de estas mutaciones de la línea germinal, también supimos que dicha mutación conlleva otras anomalías celulares contra las que se puede actuar selectivamente con determinados medicamentos. Asimismo, descubrimos que los genes BRCA1 y BRCA2, por ejemplo, participan de la reparación del ADN, lo cual tiene bastante sentido. Porque si no reparas bien el ADN, eres más susceptible a obtener mutaciones, incluso aquellas que pueden causar cáncer. Puesto que hay muchas maneras de reparar el ADN, se descubrió que las personas que tienen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen tumores cuyas células no pueden reparar el ADN.

Entonces, si eliminas otro tipo de mecanismo de reparación del ADN, la célula no tiene manera de reparar su ADN, y esto es algo que se denomina un defecto de síntesis mortal. En otras palabras, el hecho de que la mutación del gen BRCA ya está presente en estos tipos de cáncer y ahora se puede eliminar otra vía de reparación del ADN, da como resultado un medicamento efectivo que es capaz de matar o dañar estas células cancerosas, por lo que los inhibidores de PARP se convirtieron en otro de los medicamentos que utilizamos en la actualidad.

Estos medicamentos pueden lograr una remisión y mantener el cáncer bajo control, por eso ahora queremos ponerlos a prueba en otros pacientes, además de aquellos con antecedentes familiares contundentes. Ahora realizamos este análisis a cualquier persona diagnosticada con cáncer de mama avanzado para asegurarnos, porque resulta que los antecedentes familiares sólidos o el diagnóstico de cáncer a temprana edad no son suficientes para detectar a todas las personas que tienen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Ya se descubrieron muchísimas otras mutaciones, como la de los genes PALB2 y CHEK2; hay una larga lista que se incluirá en una prueba de puntuación, pero por ahora, los inhibidores de PARP solo están aprobados en pacientes con mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2.

Hay cierta evidencia que sugiere que funcionan en algunas de estas otras mutaciones. Con el tiempo, es posible que se aprueben también en estos casos pero, actualmente, hay una nueva generación de medicamentos llamados inhibidores de la reparación del daño en el ADN que se están probando en las personas que tienen distintas mutaciones. Se está avanzando en este sentido. Es probable que no pase mucho tiempo hasta que estos medicamentos estén disponibles para tratar este y otro tipo de tumores. Este es el motivo por el que este campo es tan importante; sé que hablaremos de esto más adelante, pero quería mencionarlo.

Además de realizar pruebas de necesidad clínica, donde tengamos un motivo probado respecto de cómo usaremos esta información, estamos incorporando esta información a muchos de nuestros estudios clínicos. Estamos empezando a comprender que, cuando se comienza a estudiar un nuevo medicamento, si todo sale bien y se aprueba, la FDA ahora pretende que el fabricante del medicamento no solo demuestre que este es eficaz, sino que defina cuáles son los biomarcadores que predicen quiénes responderán al tratamiento y quiénes no.

Nosotros, como científicos del campo, les hemos estado pidiendo a los laboratorios que inviertan dinero en las investigaciones de biomarcadores. Ellos se mostraban bastante reticentes a hacerlo, porque suponía un aumento de sus costos y no veían un beneficio a corto plazo. Sin embargo, tras años de demostrar los beneficios, cambiaron de opinión y ahora quieren hacerlo. Están llevando a cabo las investigaciones y están invirtiendo en el tema. Por supuesto, la ciencia es la prioridad, y nosotros estamos colaborando con consorcios de todo el mundo, en especial, en la investigación de tumores raros o de algunos tipos de cáncer de mama para entender en profundidad cuáles son los genes que promueven el cáncer, no solo a los fines de diagnóstico, sino para comprender la composición genética y la eficacia de las proteínas, ya que esto nos permite desarrollar mejores medicamentos para las personas que son portadoras de mutaciones específicas.

Antes solo les realizábamos análisis a los pacientes diagnosticados con cáncer de mama para buscar las mutaciones que sabíamos eran importantes en el cáncer de mama. Sin embargo, ahora estamos realizando análisis para detectar mutaciones que muy pocas veces se encuentran en el cáncer de mama, sino que se observan en los casos de melanoma o cáncer de células renales u otros tipos de cáncer, porque algunos de estos medicamentos se están aprobando en el contexto de lo que denominamos tratamientos agnósticos basados en la mutación y no en el órgano afectado. Esto significa que, si este tipo de mutación está presente en el tumor, independientemente del tipo de cáncer que te hayan diagnosticado, podrías beneficiarte de este medicamento. Por lo tanto, ahora no solo nos interesan los análisis de las mutaciones de la línea germinal, como explicaba antes, sino las mutaciones que presentan los tumores de los pacientes en un sentido más amplio.

Jamie DePolo: Sí. Es un panorama muy alentador. Creo que el tema siguiente entra dentro de la categoría de mutación del gen PIK3CA. Se trata de una mutación del tumor y no de la línea germinal, ¿verdad?

Dr. Debu Tripathy: Correcto. Esa es una mutación adquirida, gracias por hacer la distinción. La mayoría de las mutaciones que encontramos en los casos de cáncer son mutaciones adquiridas, es decir, que no están presentes en la línea germinal. No forman parte del ADN del cuerpo que tus hijos heredan de ti. Algunas sí están en la línea germinal, como las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, pero la mayoría son adquiridas. El motivo por el que esto sucede, como dije antes, es porque el cáncer se trata de la selección del más apto.

Al igual que las bacterias y los virus, si desarrollan una manera para adquirir resistencia, comienzan a crecer de más y sobreviven, y es posible que sean difíciles de manejar y tratar. La mayoría de nuestras células están sujetas a procesos de regulación muy estrictos. En el cuerpo de un adulto, la cantidad de células que se dividen es muy inferior al 1 %. La mayoría de las células simplemente están allí, haciendo lo que se supone que deben hacer. Producen reacciones enzimáticas o estructurales, mantienen el organismo en pie, pero no se dividen.

Obviamente, las células de la médula ósea se dividen; también lo hacen algunas de las células de la piel, pero bajo estrictos procesos de regulación. El organismo tiene muchos puntos de control y compensaciones que le indican a la célula que se quede quieta, que no crezca y, cuando es el momento de hacerlo, se activan determinadas señales. Bueno, si hay una mutación, estos procesos se pueden cooptar. Y las mutaciones suceden todo el tiempo. Son eventos aleatorios. En especial, a medida que envejecemos, se producen más mutaciones.

Hay algunos factores, como el consumo de tabaco, el tabaquismo y la luz solar, que pueden promover más mutaciones, ya que son exposiciones carcinogénicas, porque aumentan el índice de mutaciones. Sin embargo, si una en un millón de mutaciones logra aumentar la velocidad de crecimiento de una célula, la mayoría de estas mutaciones causa la muerte de la célula, y esta ya no causa problemas. Pero cada tanto, la mutación se encuentra en el lugar justo, como un factor de crecimiento, y esto hace que la célula crezca más rápido.

¿Adivinen qué pasa? Ahora estas células tienen una ventaja selectiva respecto de las otras y, como tal, serán seleccionadas por ello. Entonces, podríamos pensar que todos contraerán cáncer en un determinado momento, ya que el cuerpo está compuesto por miles de millones de células que se están multiplicando, y el hecho es que es así, solo que el sistema inmunitario..., bueno, en realidad, no solo el sistema inmunitario. Hay otros sistemas en nuestro organismo que pueden percibir estas mutaciones y causar la autodestrucción de la célula. De hecho, las células tienen vías suicidas incorporadas.

Este proceso se denomina “apoptosis” y se activa cuando se produce una mutación, pero de vez en cuando, por una cuestión azarosa, es posible que se ignoren todos los mecanismos de defensa del cuerpo. Otras veces no sucede al azar. Algunas personas heredan diversas anomalías en los genes encargados de la reparación del ADN, como el gen BRCA1 que mencioné antes. Por otro lado, la mayoría de las veces nuestro organismo hace un muy buen trabajo para detectar estas anomalías y, cuando se produce el cáncer, es porque hubo una falla en el sistema inmunitario o en la reparación del ADN; otras veces sí sucede de manera aleatoria.

La causa más frecuente del cáncer es la casualidad. Obviamente, hay algunos factores que predisponen al organismo, ya sea medioambientales o genéticos. Por lo tanto, ahora podemos catalogar una gran cantidad de mutaciones mediante la observación de estos factores. Uno de los beneficios del Proyecto Genoma Humano, que estaba pendiente desde la década de 1980 en adelante y se tardó bastante en completar, fue la secuenciación de nueva generación, uno de los grandes inventos de principios de la década del 2000, que nos permitió descifrar la secuencia del genoma mucho más rápido.

Ahora tenemos una plantilla de cómo debería verse el gen en los pacientes sin anomalías. El siguiente esfuerzo fue el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA, sigla en inglés), que se fundó y finalizó alrededor de 2010. En realidad, se sigue desarrollando de distintas formas, pero sería como una imagen de los tumores en el momento del diagnóstico. ¿Cuáles son las mutaciones? ¿Dónde se encuentran? Este fue un avance clave en nuestros conocimientos para catalogar todas las mutaciones de los diferentes tumores.

Una de estas mutaciones fue la del gen PIK3CA. La vía PIK3CA es parte de una vía de factor de crecimiento muy importante, que es utilizada por muchos otros factores de crecimiento. Cuando un factor de crecimiento se activa, debe transmitir la señal al núcleo y a las otras partes de la célula para coordinar su crecimiento. En el mecanismo de estas vías de transducción de señales, así se las denomina, participa una reacción en cadena que involucra a muchas proteínas distintas. La PIK3CA es una de ellas, y una mutación en esa proteína puede hacer que esa vía funcione en la dirección opuesta.

Esta resulta ser una de las mutaciones más frecuentes en el cáncer de mama, en particular, en el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas. Si se analizan pacientes con diagnóstico reciente y se secuencia el PIK3CA, cerca del 40 % de ellos tendrá una mutación en este gen específico. No sabemos por qué se da en este tipo específico de cáncer de mama. También se observa en los tipos de cáncer triple negativo y en otros tipos de cáncer, pero la cifra es significativa, ya que es uno de los más frecuentes. Y hay distintos tipos de cáncer en los que prevalecen las mutaciones en estas vías.

Respecto del descubrimiento, tuvo lugar cuando se publicó el TCGA, cerca de 2013. En ese momento, comenzamos a aprender sobre este tema y a desarrollar medicamentos que, en verdad, funcionan de manera selectiva contra la cinasa PI3 mutada o las vías de señalización secuencia abajo. Por eso, ahora es importante realizar el análisis de este gen a los pacientes. Actualmente, este es uno de los genes que analizamos con mayor frecuencia. Por supuesto que hoy en día analizamos un panel completo de genes, y este será uno de los que incluiremos.

Pero, por el momento, se analiza solo en los pacientes diagnosticados con cáncer de mama avanzado. Así que, en el caso de cualquier persona diagnosticada con cáncer de mama avanzado que sea positivo para receptores de hormonas, en general, se realizará secuenciación de nueva generación y se analizará esta característica. Hay un nuevo medicamento aprobado que se llama alpelisib y está dirigido a pacientes que tienen determinadas mutaciones de PIK3CA, y no todas las mutaciones son activadoras del gen.

Cuando realizamos un análisis de secuenciación genética, uno de estos análisis de secuenciación de nueva generación, es muy importante contar con algo que se llama “anotación”. No solo obtienes los datos sin procesar, las mutaciones, sino una explicación respecto de si se prevé que la mutación sea una variante patogénica y provoque el crecimiento anómalo de una célula e indique la posibilidad de recibir tratamiento con un medicamento o no. En algunos casos, no queda claro porque se trata de una mutación no registrada.

Entonces, hay que deducir qué efecto tendría la secuencia sobre la forma de la proteína para poder hacer una interpretación al respecto. Así que es un área difícil para lograr obtener una buena anotación, pero la ciencia ha avanzado al punto de que se utilizan muchas herramientas de tecnología asistida por computadora e inteligencia artificial para descifrar el significado de estas mutaciones, y todo esto se incluye en el informe. Por eso, cuando un oncólogo envía datos de secuenciación de nueva generación, se obtiene información valiosísima.

Estos informes tienen cientos de páginas, con anotaciones de las mutaciones explicadas de una manera que sea útil para el médico, porque estas mutaciones raras que mencioné son las que servirán como indicativo para recibir un medicamento que no se indica comúnmente. En ocasiones, se usan en el cáncer de mama y el cáncer colorrectal; también, en muy pocos casos, se usan los medicamentos para tratar el melanoma en el cáncer de mama.

Por eso, necesitamos comprender todo el informe y cuál es la naturaleza de la mutación para poder interpretarla. A modo de recordatorio, todo esto se emplea en el cáncer de mama avanzado, pero por eso es importante realizar análisis genómicos en cualquier persona diagnosticada con cáncer de mama avanzado y que esté interesada en recibir tratamiento, porque los resultados a veces pueden cambiar el curso de las recomendaciones de los médicos.

Jamie DePolo: Desde luego. Hay otra mutación que es relativamente nueva, la mutación de ESR1, y se trata del receptor de estrógeno, cuyo porcentaje en las personas diagnosticadas con enfermedad en estadio avanzado que han estado recibiendo terapia hormonal es (si no me equivoco) muy alto. Creo que entre el 75 % y el 80 % de estas personas desarrollarán una mutación en el receptor de estrógeno, el gen ESR1, y entonces dejarán de responder a la terapia hormonal. ¿Es así?

Dr. Debu Tripathy: Eso es correcto y sucede específicamente en un tipo de terapia hormonal en particular: la terapia de privación de estrógeno, que consiste en disminuir los niveles de estrógeno. Uno de los medicamentos que usamos con frecuencia, incluso en el cáncer de mama en estadio temprano, es una clase de fármacos llamada inhibidores de la aromatasa. Como ya sabemos y mencioné antes, el estrógeno es un catalizador importante, en particular, en los casos de cáncer positivo para receptores de hormonas.

Suprimir la producción de estrógeno de los ovarios es uno de los tipos de tratamiento más importantes que aún se utilizan en la actualidad. Sin embargo, después de la menopausia, el cuerpo aún conserva ciertos niveles de estrógeno, que provienen de los andrógenos que luego se convierten en estrógeno. Los ovarios ya no producen estrógenos, pero las glándulas suprarrenales siguen fabricando andrógenos, y estos últimos pueden convertirse en estrógenos en el torrente sanguíneo o en el tejido adiposo por medio de una enzima llamada “aromatasa”.

Esta es la enzima encargada de convertirlos, y se puede bloquear por medio de los inhibidores de la aromatasa. Estos medicamentos disminuyen los niveles de estrógeno de un nivel que ya es más bajo que el premenopáusico a uno incluso más bajo. Esta reducción puede hacer una diferencia en las células microscópicas que pueden estar ocultas en el cuerpo. Los utilizamos en el cáncer de mama en estadio temprano para disminuir el riesgo de recurrencia, porque el motivo por el que tratamos a los pacientes con cáncer de mama en estadio temprano con quimioterapia y terapia hormonal es para abordar las células microscópicas que no podemos ver y que, años después, pueden causar una recurrencia.

Cuando se disminuyen los niveles de estrógeno, esta acción resulta muy eficaz contra estas células; de vez en cuando, sin embargo, aparece la selección del más apto. Si, por una cuestión azarosa, se produce una mutación en el receptor de estrógeno que hace que este último no necesite estrógeno, lo que sucede es que se producen mutaciones particulares en el receptor de estrógeno que permiten la activación del estrógeno incluso sin unirse al receptor. Normalmente, cuando el estrógeno se une al receptor de estrógeno, modifica la forma de dicho receptor, y se produce la translocación al núcleo, donde transcribe otros genes y provoca el crecimiento celular. Esa es la función natural del estrógeno: producir el crecimiento de determinadas cosas, como el tejido mamario, pero también de otros tejidos, en la médula ósea y en otros lugares.

Cuando te diagnostican un cáncer positivo para receptores de estrógeno, esa cantidad de estrógeno puede causar el crecimiento celular. Aquí vuelve a entrar el concepto de la selección del más apto. Las células cancerosas que tienen esta mutación del receptor de estrógeno crecerán incluso bajo condiciones de privación de estrógeno.

Por lo que tenías razón antes. De los pacientes que reciben específicamente inhibidores de la aromatasa y desarrollan una recurrencia, entre el 30 % y el 40 % de ellos tendrán una mutación en el gen ESR1. Hace décadas que sabemos de las mutaciones en el gen ESR1, pero se las creía infrecuentes, y nadie les prestaba mucha atención, hasta que las secuenciamos y nos dimos cuenta de que lo que sucedía era que las mutaciones del receptor de estrógeno provocan que este receptor trabaje de manera autónoma incluso sin la presencia de estrógeno.

Por eso, ahora, cuando los pacientes experimentan una progresión de la enfermedad, en especial, cuando están bajo tratamiento con inhibidores de la aromatasa, realizamos este panel genético. De todos modos, esta mutación se revisa casi de manera automática, porque forma parte de todos los paneles. Así que, cuando observamos una mutación del gen ESR1, sabemos que los inhibidores de la aromatasa no funcionarán, pero hay otros medicamentos que pueden ser útiles y son aquellos que degradan el receptor de estrógeno. Se llaman degradadores o antagonistas de los receptores de estrógeno.

Faslodex, o fulvestrant, es uno de los que están disponibles hace bastante tiempo, y sabemos que puede funcionar con estas mutaciones del gen ESR. Si bien, cuando recibes Faslodex, por lo general, no sueles experimentar una mutación de los receptores de estrógeno (como sí sucede con los inhibidores de la aromatasa), no es un antagonista tan poderoso; hay otros más nuevos y más potentes, incluido uno llamado elacestrant, que se aprobó en enero para pacientes portadores de mutaciones del gen ESR1. Es una terapia hormonal más eficaz, y también hay otros medicamentos más nuevos en fase de desarrollo que funcionan incluso mejor. Se prevé que se aprueben nuevos tratamientos para los pacientes con este tipo de mutaciones del gen ESR1.

Jamie DePolo: Además, según tengo entendido, elacestrant, u Orserdu, resulta más conveniente porque es un comprimido, a diferencia de Faslodex, que básicamente, es una inyección en una nalga. Así que tiene mejor aceptación.

Dr. Debu Tripathy: Y es más efectivo también. En el estudio que culminó con su aprobación, se lo comparó con Faslodex, fulvestrant, y se determinó que era más efectivo.

Jamie DePolo: Claro, esa es una ventaja enorme. Hemos estado hablando mucho acerca de estas mutaciones, y quisiera preguntarle lo siguiente. Sé que a veces se analiza algo denominado “carga mutacional del tumor”, que entiendo que hace referencia a la cantidad de mutaciones presentes en el tumor. ¿En qué casos se realiza este análisis y qué implican sus resultados?

Dr. Debu Tripathy: Sí. Algunas personas tienen tumores con más mutaciones que otros. Ahora sabemos que hay determinados genes involucrados que pueden causar más mutaciones en general y deben lidiar con la manera en que el ADN se repara a sí mismo; posiblemente, existan otros factores que puedan causar un mayor índice de mutaciones.

Hay algunos tipos de cáncer que, de por sí, tienen una mayor carga mutacional tumoral (TMB, sigla en inglés). Estos suelen ser los que se forman en situaciones de agresiones externas cancerígenas, como melanoma, radiación ultravioleta o en fumadores que contraen cáncer de pulmón; en esos casos, la TMB suele ser más alta.

Se plantea que, ante la presencia de varias mutaciones, es posible que el sistema inmunitario reconozca más estos tumores. Además, este tipo de tumores suelen ser más inmunogénicos; por eso, las personas diagnosticadas con melanoma y cáncer de pulmón fueron las primeras en beneficiarse realmente de la inmunoterapia, porque en parte las cargas mutacionales tumorales son más altas. Es probable que existan otros factores también, pero, básicamente, el análisis mide la cantidad de mutaciones que se encuentran en todo el genoma.

La secuenciación de nueva generación permite obtener esta información de manera automática. También se puede obtener por medio de biopsias líquidas, aunque con estas no se puede secuenciar el genoma de una manera tan completa como con una biopsia del tumor. Las TMB más altas presentan una mejor respuesta a la inmunoterapia, y si bien se obtienen datos sobre la TMB de la biopsia líquida, puede que no sean tan buenos como los que se obtienen de la biopsia que se realiza del tumor en sí. De hecho, se realizó un estudio en el que se analizó a pacientes con una TMB alta, y un estudio aleatorizado en el que se administraron dos de los inhibidores de puntos de control que están disponibles actualmente: dostarlimab y pembrolizumab. Lo que se descubrió fue que estos pacientes presentaban una respuesta al tratamiento, independientemente del tipo de tumor que tenían. Ahora, una TMB alta abre la puerta a la inmunoterapia, incluso si la persona no tiene un resultado positivo de PD-L1 ni existen otros motivos que justifiquen la inmunoterapia.

Entonces, uno de los datos que se suelen obtener del análisis genómico es la carga mutacional tumoral. También existe un análisis similar en el cual se analiza el sistema de reparación de errores de emparejamiento, que es otro de los mecanismos de reparación de nuestro ADN. En algunas personas, este sistema es deficiente, en especial, en los casos de cáncer colorrectal, cáncer de útero y en algunos tumores cerebrales. Se observa una proporción alta de errores en el sistema de reparación de errores de emparejamiento, pero a veces también se ve en el cáncer de mama, aunque con menor frecuencia.

Pero, si se observa esta deficiencia, es otro factor indicativo para recibir inmunoterapia, más allá del resultado del análisis de PD-L1. Estos son algunos beneficios de la secuenciación de nueva generación: a veces encuentras una aguja en un pajar y obtienes un medicamento que nunca le habrías indicado a ese paciente, todo gracias al análisis genómico. Ahora que este análisis está disponible en todas partes, y todas las empresas que lo realizan usan una tecnología similar, apenas se puede distinguir entre un análisis y otro.

Hace algunos años, todos preferiríamos algunos análisis por sobre otros, pero para ser honesto, hoy en día, son todos muy buenos. Y hay algo más relevante incluso que la secuenciación, porque la verdad es que, a esta altura, los estudiantes de secundaria ya están realizando secuenciación de nueva generación. El análisis de la información que se obtiene de la secuenciación es más importante que el aspecto técnico, es decir, lo que se hace con la información.

Los oncólogos reciben toneladas de información sobre medicamentos nuevos. En este campo, es muy difícil mantenerse al día con estas cuestiones, y lo sería aún más sin todas las herramientas que tenemos a nuestra disposición. Se puede buscar en línea. El informe debe ser fácil de leer y procesar, y esto beneficia a los pacientes. El hecho es que cada vez encontraremos más y más cosas que nos ayudarán a conectar la información genómica con medicamentos nuevos. Así que podría decirse que, en este podcast, solo estamos hablando de las cuestiones más básicas.

Jamie DePolo: Sí. Y son un montón de temas. Solo para aclarar algo sobre la carga mutacional tumoral. Según explicó, parecería ser algo que forma parte de la información que se obtiene a partir del perfil genómico del tumor. A continuación, el oncólogo decide, por ejemplo, si un valor es demasiado alto, o si deberían considerarse algunos tratamientos en particular. Por lo que no es necesariamente un análisis para leer los resultados y ya, sino que viene con esta otra información.

Dr. Debu Tripathy: Correcto. Cuando indicas el análisis, buscas todo tipo de información, porque la persona puede desarrollar una nueva mutación que no se descubrió en un análisis anterior. Tal vez la mutación estaba allí, pero era tan poco frecuente y aparecía en una fracción tan pequeña de células, que se pasó por alto. Pero, con el tiempo, esas células crecen, mientras que las demás, no.

Entonces, se repite la biopsia, y ahora no solo se detecta la carga mutacional tumoral, sino que también se obtienen datos sobre ella. Este proceso no cambia mucho, pero sí puede cambiar de un análisis a otro. Hoy en día es una práctica estándar, y se realiza la mayoría de las veces en que se indica una secuenciación de nueva generación. En años anteriores, debías indicar los genes que querías analizar, pero ahora se secuencia el genoma completo y se obtiene toda la información.

Jamie DePolo: Bien. Bien. Por último, respecto de las cosas que se podrían analizar que mencionó antes; no me queda claro el concepto del ADN tumoral en circulación. ¿En qué casos se analiza esto? Sé sobre las biopsias líquidas desde hace un tiempo. También escuché que es posible que aún no estén lo suficientemente avanzadas. Algunos médicos las realizan, y otros, no. ¿Cuándo debería realizarse un análisis del ADN tumoral en circulación, y qué se hace con la información que se obtiene?

Dr. Debu Tripathy: En el caso del ADN tumoral en circulación, se estudia la misma mutación que se analizaría en un tumor, solo que las células tumorales se liberan en el torrente sanguíneo y se pueden secuenciar. Este análisis no tiene una sensibilidad muy alta, como podrás imaginarte. Esto es porque se obtiene mucho más ADN del propio tumor que de una pequeña cantidad que está presente en la sangre, pero a veces es una manera más conveniente de realizar el análisis. A veces, no es seguro realizar una biopsia debido a la ubicación del tumor.

En ese caso, se realiza una biopsia líquida. Es más fácil de enviar, menos invasiva y, a medida que la tecnología mejora, es probable que se acerque cada vez más a aportar la información que se obtiene de una biopsia tradicional. No obstante, si se puede, probablemente, convenga realizar una biopsia tradicional. El motivo es que hay algunas mutaciones, como la del gen PIK3CA: si no se la detecta en la sangre, pero se trata de un caso de cáncer de mama positivo para receptores de hormonas para el cual, sin dudas, se la quiere encontrar, se puede recurrir al tumor para hacer el análisis.

Por extraño que parezca, las mutaciones del gen ESR son más fáciles de detectar por medio de la sangre que del propio tumor. Es uno de los pocos casos en los que funciona así, y se debe a que las mutaciones de ESR1 suelen ser mutaciones subclonales. Por lo general, se desarrollan más adelante; entonces, solo una proporción de las células tendrán la mutación. Si existen múltiples tumores en el organismo, es posible que algunos tengan la mutación de ESR1, y otros, no. Sin embargo, aquellos que tienen la mutación de ESR1 podrían ser más agresivos, ¿cierto? Por eso, es importante encontrar estas mutaciones incluso si es en una pequeña proporción. Aun así, se podría indicar elacestrant, por ejemplo.

La realidad es que, en estos casos, es mejor realizar una biopsia líquida. Dicho esto, para la mayoría de las demás mutaciones, al menos en algún punto de la trayectoria del tratamiento del paciente, intentamos realizar una biopsia del tumor, pero como ahora estamos realizando secuenciaciones con mayor frecuencia y ante los casos de recurrencia (porque se pueden haber formado mutaciones nuevas), la biopsia de la sangre parecería ser más conveniente. El mejor momento para realizar una biopsia de la sangre es cuando un paciente está experimentando una progresión de la enfermedad, porque, una vez que reciba tratamiento, la cantidad de ADN tumoral en circulación disminuirá. Por eso solemos realizarlo en ese momento.

Si una persona experimenta una progresión de la enfermedad, en ese momento, podríamos realizar una biopsia líquida. Otras veces, cuando hay progresión en un área, realizamos una biopsia tradicional de esa región, porque es posible que allí sea donde esté la acción, y debemos analizarlo. Todo el concepto de la heterogeneidad tumoral, que significa que no todos los tumores son iguales, es complicado, pero estamos comenzando a reconocer que es una realidad, y nuestra tecnología necesita adaptarse para poder realizar un estudio completo de todo el cuerpo.

Jamie DePolo: Bien. ¿Cuál es la diferencia entre analizar el ADN tumoral en circulación y las células tumorales en circulación? Leí acerca de ambas opciones. Parecería que el ADN aporta más información, pero esa es solo mi apreciación, sin ser oncóloga. ¿Se indicarían ambos análisis en una persona, o se prefiere uno con respecto al otro? ¿Aportan información distinta?

Dr. Debu Tripathy: Sí, aportan información distinta. Primero que nada, las células tumorales en circulación son menos frecuentes en los pacientes diagnosticados con cáncer. La tecnología para detectarlas ha mejorado, y se pueden detectar cifras muy pequeñas, pero solo entre el 5 % y el 10 % de los pacientes podrían tener células tumorales en circulación. La cifra aumenta si se compara el momento durante el cual experimentan una progresión con el momento durante el cual están recibiendo un tratamiento que funciona.

Incluso en el cáncer de mama en estadio temprano, a veces se observan células tumorales en circulación, aunque el ADN tumoral en circulación es un poco más eficiente y se puede secuenciar con más facilidad. Si llegaras a encontrar células tumorales en circulación, se pueden secuenciar, pero es un proceso mucho más difícil. Ahora bien, las células tumorales en circulación resultan útiles para determinar un pronóstico, pero ya no las estamos utilizando mucho para realizar diagnósticos.

Siguen siendo herramientas de investigación importantes, y las investigaciones que hay sobre ellas son muy interesantes, pero diría que la tecnología está quedando obsoleta debido a su complejidad y al hecho de que no se captura el panorama completo. Como dije, igualmente, sirven para el pronóstico y cumplen una función. Sin dudas, en el área de investigación son una herramienta importante.

Jamie DePolo: Al menos, según entiendo, los biomarcadores son linfocitos infiltradores del tumor. Antes habló sobre los linfocitos y explicó que son un tipo de célula inmunitaria. Por otro lado, están los linfocitos infiltradores del tumor en el estroma. Le agradecería si pudiera explicarnos un poco acerca de cada uno. Supongo que se utilizan más en el área de investigación y no tienen una utilidad como es el caso de un análisis que se puede indicar comúnmente en una persona diagnosticada con cáncer. ¿Podría hablarnos un poco sobre el tema?

Dr. Debu Tripathy: Así es. No se están usando, realmente, en la práctica clínica de rutina, pero hace varios años sabemos que las personas que presentan linfocitos alrededor del tumor tienen mejores resultados. Estas personas obtienen resultados más favorables en los casos de cáncer de mama en estadio temprano y, en especial, en los de cáncer de mama triple negativo que reciben el tratamiento estándar, que desde hace años, es la quimioterapia. El resultado de estos pacientes es mejor.

Sabemos que un motivo probable es el hecho de que estos tumores son más inmunogénicos, aunque es posible que la explicación sea un poco más complicada. Y no solo se observan linfocitos en el área del tumor como tal, sino también en el área peritumoral; en ese caso, se llaman linfocitos infiltrantes de tumor en el estroma y, en ambos casos, se prevé un mejor resultado. Incluso sin inmunoterapia, si solo se administra quimioterapia, estos pacientes tienen mejores resultados.

En el contexto de análisis de decisión, aún no se están utilizando de manera rutinaria. Es probable que utilicemos estos marcadores en el futuro una vez que aprendamos más sobre los resultados de estos pacientes. Esto tal vez nos ayude a decidir de manera más precisa quiénes deberían obtener un tratamiento u otro, ya sea inmunoterapia, quimioterapia o determinados tipos de quimioterapia, como las que se basan en el platino, que parecen ser más efectivas en una mayor cantidad de tumores y en los tumores con mutaciones de tipo BRCA, que, por cierto, suelen presentar una mayor inmunogenia.

También observamos linfocitos infiltrantes con mayor frecuencia en los tumores que presentan deficiencias en la reparación del ADN, lo cual, de nuevo, puede deberse a que presentan más mutaciones. En cualquier caso, sigue siendo una herramienta de investigación, y muchas personas la están incorporando a sus modelos de pronósticos. Por este motivo, sospecho que en algún punto todos la integraremos para tomar decisiones sobre el tratamiento una vez que se obtengan más datos.

Jamie DePolo: Bien. Dr. Tripathy, hablamos mucho acerca de los biomarcadores. ¿Hay alguno importante que considere que no hemos mencionado? Supongo que debe haber otros más experimentales que podríamos mencionar, pero ¿hay alguno importante que se analice con mayor frecuencia y que yo haya pasado por alto o sobre el cual no hayamos conversado?

Dr. Debu Tripathy: No, hiciste un gran trabajo para incluirlos a todos. Creo que hablamos mucho sobre los más básicos que se utilizan para la toma de decisiones e incluso sobre los que se utilizan en el campo de la investigación, y que creo que algún día serán importantes. Así que, meditaré un poco más sobre tu pregunta y tal vez vuelva en otra oportunidad con más comentarios, porque este es un campo que se está moviendo muy rápido.

Sin dudas, con el tiempo, crearemos un marco de trabajo más amplio con más marcadores y mejores herramientas de respaldo para que tanto los médicos como los pacientes puedan saber qué hacer con esta información. El hecho de educar al público y asegurarnos de que todos puedan acceder a estas herramientas se convierte en una responsabilidad social para nosotros, los médicos. La buena noticia en el campo de la genómica es que es, relativamente, más barata que el resto de las herramientas disponibles.

Por ejemplo, cuando estuve en China, visité algunos hospitales. Había un piso completo del hospital lleno de secuenciadores Illumina 500 funcionando sin parar. Están secuenciando muchos tumores. Es cierto que recién están comenzando, pero también se está haciendo en otros países. Por lo tanto, creo que esta tecnología estará disponible de manera más masiva y supondrá avances muy rápidos y esclarecedores respecto de cuál es el camino que debemos seguir.

Jamie DePolo: Dr. Tripathy, muchas gracias por ayudarnos a todos a entender este tema tan complicado. Agradezco mucho su participación.

Dr. Debu Tripathy: Gracias por invitarme.