La evolución de las mutaciones en el cáncer de mama (seno) metastásico

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Jamie DePolo: Hola a todos. Soy Jamie DePolo, editora sénior de Breastcancer.org. Estamos transmitiendo podcasts desde la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer de 2018 en Chicago. Mi invitada es la Dra. Utthara Nayar, investigadora en medicina en el instituto oncológico Dana-Farber Cancer Institute, la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto Broad de MIT y Harvard. Es bióloga especializada en cáncer, y su amplia investigación se centra en la intersección entre la biología básica, los medicamentos de terapia dirigida y la resistencia a los medicamentos. Presentó una investigación en la que se analiza cómo las mutaciones adquiridas en el gen HER2 pueden hacer que algunos casos de cáncer de mama metastásicos positivos para receptores de hormonas sean resistentes a la terapia hormonal. 

Dra. Nayar, bienvenida al podcast.

Dra. Utthara Nayar: Muchas gracias por invitarme, Jamie. Es un placer estar aquí.

Jamie DePolo: ¿Cuán común es que el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas se vuelva resistente a la terapia hormonal?

Dra. Utthara Nayar: Las personas con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores de hormonas en etapa temprana suelen tratarse de manera eficaz con terapia hormonal. Sin embargo, las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico positivo para receptores de hormonas, que es una enfermedad en estadio tardío, y que, a menudo, reciben un tratamiento antihormonal inicial que resulta eficaz, acaban por desarrollar resistencia a esos tratamientos prácticamente en todos los casos. De hecho, la principal causa de mortalidad por cáncer de mama en los EE. UU., alrededor de 20.000 muertes por año, actualmente se debe a la resistencia a la terapia hormonal en pacientes con enfermedad metastásica positiva para receptores de hormonas. Entonces, como puede imaginar, urge comprender las causas de esta resistencia.

Jamie DePolo: Y cuando se produce esta resistencia, ¿sucede con todos los tipos de terapia hormonal (tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa, Faslodex)?

Dra. Utthara Nayar: En realidad, el tipo de mecanismo de resistencia que se desarrolla parece depender del tipo de terapia hormonal que recibió la persona. Entonces, por ejemplo, sabemos que las pacientes que recibieron inhibidores de la aromatasa, que agotan el estrógeno que circula en el cuerpo, en al menos una cuarta parte de los casos se vuelven resistentes al desarrollar mutaciones en el receptor de estrógeno propiamente dicho. (Solo para tener en cuenta, cuando digo “RE” me refiero al receptor de estrógeno). Creemos que esto se debe a que tales mutaciones en el receptor de estrógeno permiten que continúe enviando señales en las células sin depender de la presencia de la hormona, que es el estradiol, o el estrógeno.

Por lo tanto, por fortuna, esas personas suelen responder a otros tipos de tratamientos antagonistas del receptor de estrógeno; es decir, terapia antihormonal, como Faslodex, porque Faslodex, por ejemplo, actúa degradando al RE propiamente dicho, de modo que hace que la presencia o ausencia de una mutación en RE sea, en efecto, irrelevante. Sin embargo, las pacientes que desarrollan resistencia a través de métodos que no involucran al receptor de estrógeno pueden presentar resistencia cruzada a diferentes tipos de terapia hormonal. Y, de hecho, en hasta un 75 % de los casos de resistencia, actualmente desconocemos el mecanismo.

Jamie DePolo: Entonces, ¿cómo surgió la idea de este estudio?

Dra. Utthara Nayar: Mi investigador principal, el Dr. Nikhil Wagle, dirige un gran estudio clínico de secuenciación en el Centro de Medicina de Precisión para Cáncer del Instituto Oncológico Dana-Farber, cuyo objetivo es bastante ambicioso. Específicamente, se trata de un equipo multidisciplinario de médicos e investigadores que ha invertido un gran esfuerzo en desarrollar un marco más sistemático para caracterizar de manera más intensiva los tumores metastásicos de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico. Entonces, como parte de este esfuerzo, intentamos estudiar la evolución del tumor mediante la secuenciación del exoma completo.

Jamie DePolo: Bien. Quiero detenerme aquí. Lo siento. ¿Puede explicarnos qué es la secuenciación del exoma completo? Porque hablamos mucho sobre pruebas genéticas y pruebas genómicas del tejido tumoral, y esta parece ser una nueva frase que se está volviendo más frecuente en la investigación.

Dra. Utthara Nayar: Sí. Lo intentaré. La secuenciación del exoma completo corresponde a la categoría de pruebas genómicas. Es básicamente una técnica con la que podemos caracterizar los 20.000 genes del genoma humano dentro de la muestra del tumor. Básicamente, lo que terminamos haciendo es una extracción de ADN de biopsias de tumores para luego capturar solo las partes del genoma que codifican las proteínas. Eso es lo que hace que sea una secuenciación del exoma completo, en contraposición con la secuenciación del genoma completo. Y luego, una vez que las secuenciamos, se comparan con el genoma humano publicado.

Para analizar esto, tenemos biólogos computacionales en nuestro grupo que utilizan software para analizar la calidad de los datos de secuenciación. Luego, utilizan otras herramientas de análisis computacional para determinar los cambios genéticos producidos en el tumor, en comparación con las células sanas de esas pacientes. Nuestro estudio agregó otra capa de complejidad a esto, en el sentido de que comparamos los resultados de la secuenciación con los obtenidos en estadios anteriores de la enfermedad; es decir, antes de que desarrollaran resistencia. De ese modo, pudimos identificar solo aquellos cambios genéticos que se adquirieron a medida que el tumor desarrollaba resistencia.

Jamie DePolo: Entonces, cuando buscaba esas mutaciones, ¿tenía alguna idea de que serían mutaciones en el gen HER2? ¿Buscaba esas mutaciones de manera específica o buscaba cualquier mutación?

Dra. Utthara Nayar: Bueno, yo diría que la iniciativa general es para los escépticos, por lo que básicamente buscábamos cualquier tipo de cambio genético dentro del tumor resistente que, de forma hipotética, pudiera conferir resistencia a la terapia dirigida. Entonces, por ejemplo, si un tumor resistente amplificaba un oncogén específico —que, a su vez, no estaba presente en el tumor original—, en ese caso, podríamos imaginar que el oncogén amplificado podría desempeñar una función en la resistencia. La razón por la que en realidad nos enfocamos en las mutaciones en el gen HER2 en este estudio es que, de todos los cambios genéticos que identificamos en los tumores resistentes, la adquisición de mutaciones en HER2 fue una de las principales candidatas desde el punto de vista estadístico y, además, nunca se produjo de manera simultánea en tumores resistentes que tenían mutaciones en el RE.

Solo quiero volver a aclarar e intentar desglosar lo que quiero decir con eso: sabemos que las mutaciones en el RE confieren resistencia y también que ocurren en una gran cantidad de tumores resistentes —una cuarta parte es un porcentaje bastante grande—. Por lo tanto, el hecho de que los tumores que descubrimos que tenían mutaciones en el gen HER2 nunca parecieron tener mutaciones en el RE en el mismo tumor una vez que fueron resistentes, sugirió que desarrollaban las mutaciones en HER2 como un mecanismo independiente de resistencia, razón por la cual decidimos darles seguimiento.

Jamie DePolo: Si entiendo correctamente —permítame asegurarme de entender esto—, ¿los resultados indican que, en algunos tipos de cáncer de mama metastásicos, estas nuevas mutaciones siguen evolucionando a medida que se tratan porque esos casos de cáncer no eran positivos para HER2 cuando las pacientes recibieron el diagnóstico?

Dra. Utthara Nayar: Sí.

Jamie DePolo: ¿Esto se viene considerando o pensando desde hace tiempo o se trata de algo relativamente nuevo que se está estudiando ahora?

Dra. Utthara Nayar: No quisiera atribuirme el mérito por la idea de que los tumores evolucionan, porque existe un consenso dentro del campo científico y entre los médicos de que el cáncer de mama metastásico puede seguir desarrollando nuevas mutaciones, sobre todo a medida que se trata y adquiere resistencia a los tratamientos. Pero, por varios motivos (limitaciones institucionales u otras), los tumores de las pacientes no suelen secuenciarse en forma regular mientras se tratan y, en muchos casos, es posible que ni siquiera se secuencien. Entonces, de hecho, el tratamiento del cáncer de mama a menudo se adapta solo a las características iniciales del tumor, aunque este pueda estar en evolución.

Hay otro punto que mencionó en su pregunta sobre el que deseo hablar más: que estos tumores eran inicialmente negativos para HER2. Por eso quería señalar que, en realidad, siguen siendo negativos para HER2. No eran positivos para HER2 cuando se los diagnosticó y, de hecho, incluso todos los tumores resistentes que encontramos con mutaciones en el gen HER2 aún serían clasificados por los patólogos como negativos para HER2.

Jamie DePolo: Oh, ¿en serio? Ah. Ya veo.

Dra. Utthara Nayar: Sí, de hecho, la única forma de detectar estas mutaciones es mediante la secuenciación.

Jamie DePolo: Ya veo. Es decir que no es algo que se descubriría con un análisis de detección tumoral regular u otro informe patológico…

Dra. Utthara Nayar: Exacto. No se puede detectar con eso. Sí.

Jamie DePolo: Ya veo. Eso también es muy interesante. Entonces, si la resistencia a la terapia hormonal se debe a estas mutaciones en el gen HER2 y en su estudio se encontró que esto podría superarse, lo cual es bueno, con la combinación de Nerlynx y Faslodex…

Dra. Utthara Nayar: Sí.

Jamie DePolo: ¿Cómo se le ocurrió esa combinación de tratamiento para ver si funcionaba? ¿Probó muchas combinaciones y esa simplemente funcionó, o cómo lo logró?

Dra. Utthara Nayar: Experimentamos. Probamos numerosos inhibidores diferentes, y, de hecho, la mayoría de ellos no funcionaron, pero hubo un motivo específico por el que nos enfocamos en Nerlynx. Nerlynx, que también se conoce como neratinib, como ya sabrán, es parte de una clase de inhibidores de HER2 que inhiben directamente el dominio cinasa de la molécula HER2. Nerlynx se diferencia de otros inhibidores de la cinasa HER2, como Tykerb o lapatinib, en que es irreversible, lo que significa que una vez que el medicamento se une a la molécula, se inhibe de manera permanente.

Seleccionamos esta combinación de tratamientos porque un par de las mutaciones que identificamos anteriormente se habían caracterizado en términos de su capacidad de respuesta a otros inhibidores anti-HER2 y sabíamos que al menos una de ellas no respondió a los otros inhibidores, entre los que se incluía Tykerb. Por otro lado, descubrimos que todas las mutaciones que identificamos respondían a Nerlynx. Entonces, en cuanto a la pregunta acerca de si otros tratamientos relacionados con HER2 funcionarían en estas pacientes, es posible que otro medicamento vinculado a HER2, como Herceptin, pueda funcionar para algunas de estas pacientes según la mutación específica de HER2 que tenga el tumor. Pero quisiera enfatizar que, en este momento, no tenemos evidencia de laboratorio alguna de que estas células tumorales, con estas mutaciones, puedan inhibirse con los medicamentos mencionados.

Al menos actualmente creemos que Nerlynx, o algo similar a Nerlynx, sería el tipo de inhibidor más eficaz para estas mutaciones. Ahora, en cuanto a cómo se nos ocurrió la combinación entre Faslodex y Nerlynx, esa es una pregunta muy compleja. Básicamente, hay mucha evidencia de líneas celulares de que, en las células de cáncer de mama, puede haber una gran interrelación entre RE y HER2. Por ejemplo, como saben, el tipo de cáncer de mama en general se determina en función de si el tumor es positivo para RE o HER2, mientras que hay un subconjunto de casos que expresan ambas moléculas. Además, en algunas líneas celulares de cáncer de mama positivas para RE, cuando se suprime el RE durante largos periodos, las células aumentan HER2 en forma regulada y, por lo tanto, dependen de la señalización de HER2.

De manera similar, imaginamos que, en los casos en que los tumores positivos para ER habían desarrollado mutaciones activadoras de HER2 en respuesta a la supresión de RE, si inhibíamos solo la mutación en HER2 con Nerlynx, en última instancia habríamos proporcionado una vía para que el tumor volviera a depender de RE. Por eso, para lograr la máxima supresión tumoral, planteamos la hipótesis de que necesitaríamos inhibir simultáneamente tanto RE como HER2 con la combinación de Faslodex y Nerlynx. Y, de hecho, como se mencionó, esta fue la combinación más eficaz —y la única eficaz— contra las células tumorales positivas para RE con mutaciones en el gen HER2.

Jamie DePolo: Es fascinante. Entonces, según veo, su estudio fue pequeño. Entiendo. Aún falta. E indica que estos casos de cáncer de mama metastásicos continúan cambiando genéticamente en respuesta al tratamiento. Entonces, mi pregunta es la siguiente: ¿es factible que los tipos de cáncer deban secuenciarse de manera continua como parte del tratamiento para garantizar que las personas reciban los mejores tratamientos?

Dra. Utthara Nayar: La respuesta corta, sobre todo de parte de nuestro grupo, es definitivamente "sí", porque sabemos que el cáncer de mama metastásico positivo para RE evoluciona y que las mutaciones que se adquieren pueden ser relevantes para la resistencia y pueden regir la elegibilidad para estudios clínicos. Por eso, creemos que es muy importante caracterizar los tumores desde el punto de vista genómico, molecular y patológico como parte continua del tratamiento. Ahora bien, la razón por la que esto no se ha adoptado ampliamente, hasta ahora, es la preocupación por parte de muchos médicos de que la secuenciación repetida de un tumor pueda ser más un problema que una solución.

Creo esto por varios motivos. El primero es que las biopsias repetidas son invasivas y dolorosas para las pacientes. Y el segundo, dado que es posible que aún desconozcamos la importancia de algún cambio genético que observemos —o, peor aún, es posible que no podamos usar la información que descubramos para adaptar el tratamiento a las pacientes—, existe la inquietud de si este tipo de secuenciación repetida mejora realmente los resultados clínicos.

En respuesta al primer problema, existen tecnologías más nuevas, como las biopsias líquidas, en las que podemos secuenciar las células tumorales circulantes dentro de un vial de sangre de una paciente en lugar de realizar una biopsia tradicional. Y, actualmente, hay muchos grupos científicos que trabajan para comprender cuál es la mejor forma de utilizarlas para predecir la evolución del tumor. Hay grandes esperanzas de que pronto podamos llegar a un punto en el que se puedan utilizar para adaptar los tratamientos. Pero, específicamente, nuestro estudio llega para proporcionar pruebas que refuten la segunda preocupación: la cuestión de la utilidad de la resecuenciación.

En nuestro estudio, no solo pudimos identificar mutaciones oncogénicas activadoras que no eran casuales y que, de hecho, directamente conferían resistencia al tratamiento que la paciente recibía en ese momento, sino que, en realidad, se trataba de mutaciones para las que en ese momento había inhibidores eficaces disponibles; es decir, Nerlynx, en este caso. Por lo tanto, esto demuestra el poder y la validez de este enfoque, ya que ahora se les pueden indicar inmediatamente a estas pacientes nuevas estrategias de tratamiento o estudios clínicos en los que se prueban combinaciones que creemos que pueden resultar eficaces. Y, de hecho, como una anécdota, una de las pacientes de nuestro estudio que presentó una de las mutaciones en el gen HER2 de las que estoy hablando fue dirigida a un estudio clínico en el que se probaba la combinación de Nerlynx con Faslodex y, de hecho, respondió a esa combinación durante un buen tiempo.

Por último, este estudio también indica que puede valer la pena tratar de antemano a las personas con combinaciones eficaces, lo que puede (aún no tenemos evidencia) evitar que este tipo de mutaciones se produzcan en el tumor. En definitiva, solo quiero decir que el propósito de este tipo de estudio es ofrecer una mejor medicina de precisión.

Jamie DePolo: Claro. Es fascinante y muy interesante. Muchas gracias. Suena como si esto pudiese tener repercusiones importantes. Es muy pronto, y la gente necesita verlo y entenderlo, pero parece que esto podría tener muchas repercusiones en lo que respecta al tratamiento.

Dra. Utthara Nayar: Por supuesto. Eso esperamos. Así que, sí.

Jamie DePolo: Muchas gracias.

Dra. Utthara Nayar: Muchas gracias por invitarme.