Inmunoterapia para el cáncer de mama: Parte 2

Jamie DePolo: Hola a todos, les damos la bienvenida a esta edición del podcast de Breastcancer.org. Soy Jamie DePolo, editora sénior de Breastcancer.org. Nuestra invitada de hoy es la Dra. Jennifer Litton, oncóloga médica certificada por el consejo y profesora asociada de oncología médica mamaria en el Centro oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston. También es jefa del área de Investigación clínica y Desarrollo de medicamentos para el cáncer de mama y miembro de la Comisión de inmuno-oncología de mama del Instituto Nacional del Cáncer. Hoy nos hablará sobre la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer de mama.

Dra. Litton, bienvenida al podcast.

Jennifer Litton: Muchas gracias por haberme invitado a hablar sobre inmunoterapia y cáncer de mama.

Jamie DePolo: Para comenzar, recibimos muchas preguntas sobre la inmunoterapia en nuestro sitio web. Creo que muchas personas están viendo las historias en las noticias. Están viendo todos los comerciales, especialmente el de Keytruda, y lo increíblemente bien que funcionan estas cosas. Y hay muchas preguntas sobre la inmunoterapia como tratamiento para el cáncer de mama. Entonces, para comenzar, ¿podría contarnos, en general, cómo funciona la inmunoterapia y por qué es tan importante?

Jennifer Litton: Desde luego. Creo que la inmunoterapia, en este momento, es un término muy amplio para explicar simplemente el uso del sistema inmunitario para buscar, atacar y luchar contra el cáncer. Y sin duda lo comprendo; vemos anuncios publicitarios todo el tiempo que hablan sobre medicamentos que están disponibles y aprobados por la FDA para varios tipos de cáncer... Creo que realmente han cambiado las reglas del juego para muchos pacientes diagnosticados con cáncer. Una de las cosas que observarán es que están aprobados, de hecho, para los tipos de cáncer que tienen muchas diferencias en comparación con el cáncer de mama. Es decir, han sido absolutamente innovadores en cosas como el melanoma y el cáncer de pulmón, y otros tipos de cáncer que están apareciendo, incluso algunos tipos de cáncer de colon y de riñón.

Tomemos el melanoma como ejemplo. Si observamos la escala de daño del ADN en diferentes tumores, el melanoma se encuentra realmente en una de las primeras escalas. Tiene una carga elevada de mutaciones dentro de todos y cada uno de los tumores. Pero estos tumores tienden a tener muchas células inmunitarias que se encuentran como esperando en el medio de los tumores.

Y ahora, lo que estos medicamentos... (Y les diré que realmente son de primera generación, porque lo que se está desarrollando creo que me provoca el mismo entusiasmo y emoción). Pero estos medicamentos, los que ven en la televisión, lo que hacen… traten de imaginar lo siguiente: estos tumores han encontrado una manera de vivir con las células inmunitarias frente a ellos, pero sin que las células tumorales resulten eliminadas. Los nuevos medicamentos les quitan súbitamente la máscara a las células tumorales. Y esas células inmunitarias, esas células T que están esperando en el tumor, simplemente comienzan a atacarlo. Estos tumores son realmente inteligentes. Encuentran diferentes maneras de bloquearnos. Tengo un hijo pequeño y, cuando hablo de esas células con mis pacientes, les hablo de Harry Potter y la capa de invisibilidad: estos tumores encuentran la manera de hacer eso, pero los medicamentos realmente los están exponiendo. Creo que los pacientes entienden esa explicación. Entonces, esos tumores tienden a tener, ya dentro de ellos, un montón de células inmunitarias.

Al observar la lista completa del grado de daño en el ADN, notamos que el cáncer de mama no se encuentra en el nivel superior de la lista. Está en la mitad inferior de los tumores. Y muchos tipos de cáncer de mama, son muy… cuando observamos los tumores, no tienen muchas células inmunitarias que estén esperando y que estén listas para despertar. Si administras esas inmunoterapias, y no hay células T ni células inmunitarias esperando en el tumor, listas para atacar, la administración de inmunoterapias no marca realmente ninguna diferencia. Da la señal de ataque, pero no hay nada allí para que pueda actuar.

Por otra parte, también sabemos que el cáncer de mama no es una enfermedad por sí misma. Hay muchos subtipos diferentes, y subtipos de subtipos. Y observamos que algunos de los tumores, como algunos de los casos de cáncer de mama triple negativo, algunos de los tumores positivos para HER2, tienden a tener un porcentaje más elevado de células inmunitarias que esperan en el tumor, si bien todavía estamos hablando de números bajos. Y por eso muchos de los ensayos tempranos del cáncer de mama con medicamentos similares se están enfocando en usarlos en estos subtipos de cáncer de mama. Y los estudios tempranos demuestran, como era de esperar, que para la amplia mayoría de los pacientes, la inmunoterapia no tuvo realmente un gran impacto. ¿Por qué las personas comienzan a emocionarse, entonces? Porque en algunos de los ensayos tempranos para esos pacientes que sí tuvieron una respuesta, observamos en el melanoma una respuesta muy duradera, una respuesta muy larga, una respuesta continua. Y eso es absolutamente lo que estamos buscando.

Diría que, ahora en el cáncer de mama, no creo que el uso del agente único de estas inmunoterapias, que actualmente están aprobadas por la FDA, causen la misma emoción que para otros tipos de tumores. Entonces, ¿cómo lo aumentamos? ¿Cómo atraemos más células inmunitarias que estén esperando en el tumor, para que puedan comenzar a atacar los tumores donde estén en el cuerpo? Y allí es donde apuntan todas las nuevas investigaciones de ensayos clínicos en nuevos agentes. Y verán cosas como la adición de radiación o la combinación de agentes de inmuno-oncología, algo que atraiga a esas células inmunitarias y, luego, les permita atacar el tumor. ¿O tal vez podremos usar otras cosas como vacunas? ¿Podemos usar otras maneras de estimular al tumor para que prácticamente comience la respuesta inmunitaria y, luego, la deje ir al resto del cuerpo?

Jamie DePolo: Es la cantidad de daño al ADN propia del cáncer lo que causa…

Jennifer Litton: Sí, creo que es parte de eso.

Jamie DePolo: Me preguntaba, ¿por qué no todos los tipos de cáncer tienen niveles elevados de células inmunitarias en ellos? ¿Lo sabemos?

Jennifer Litton: Creo que es mucho más complicado, ya que todavía estamos tratando de entender cómo las células se comunican con las células no tumorales. No solo se trata de las células tumorales, sino que también diría que se trata del lecho del tumor y todas las demás células y cómo se comunican con las células tumorales. Y hay muchas investigaciones actuales para comprender toda la conversación que están teniendo las células tumorales con el resto del cuerpo, ya sea de forma local o distante. Desafortunadamente, no es algo bien definido como meter una célula T allí y listo, porque, si así fuera, lo haríamos y podríamos intentarlo, ¿pero estamos insertando las células correctas? ¿Estamos usando las correctas, las que cuando se dé la señal de ataque realmente harán lo que queremos que hagan y no afectarán a las demás células cercanas que necesitamos mantener sanas?

Es una pregunta muy complicada saber cómo lograr eso. Y creo que la siguiente ronda de ensayos, si las personas quieren participar... Creo que será muy importante que estos ensayos no solo tengan los nuevos agentes o las nuevas intervenciones, sino que también se realicen biopsias y análisis de sangre relacionados para que podamos asegurarnos de estar haciendo lo que esperamos en esos tumores.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Esa es una explicación de gran ayuda. Y además, siempre me he preguntado: comprendo que es mejor si las células inmunitarias están en el tumor y, luego, cuando se activan, están allí listas y pueden atacar, pero creo que siempre me he preguntado si la inmunoterapia activará el sistema inmunitario y activará estas células, ya que hay células inmunitarias en otros lugares del cuerpo. ¿Cómo es posible, entonces, que no vayan y ataquen el tumor? ¿No es así como funciona la inmunoterapia? No lo sé.

Jennifer Litton: No, así es. Quiero decir, si observamos los efectos secundarios, esos son los más importantes: inflamaciones en otras partes del cuerpo donde no queremos inflamaciones, como los pulmones, la tiroides, el hígado, la piel, el intestino... Así es siempre, podríamos activar el sistema inmunitario y dejarlo actuar, pero eso sería algo horrible. Hay que realizar controles y balances generales, y debe haber, o de hecho eso es lo que estamos buscando... Debemos intentar que se logre dirigirlo al tumor y no al resto del cuerpo. Es un equilibrio, por eso no se puede simplemente activar el sistema inmunitario sin tener los límites adecuados. ¿Cómo se pueden quitar esos límites solo para las células tumorales y mantenerlos para los tejidos buenos y sanos? Supongo que eso es parte del yin y el yang.

Jamie DePolo: Gracias. Esto es de gran utilidad. Ya que hablamos sobre algo con una meta muy específica, algunos investigadores me han explicado que los medicamentos de terapia dirigida, como Herceptin, Perjeta y Kadcyla, también se consideran inmunoterapias. ¿Podría ayudarme a comprender por qué es así?

Jennifer Litton: Quisiera decir que en el cáncer de mama... Sé que en la última década todos han hablado sobre la terapia dirigida y la inmunoterapia, pero, sabe, en el cáncer de mama, la terapia dirigida, como el receptor de estrógeno y la inmunoterapia... esto se ha usado por décadas. Creo que, cuando vemos cosas como Herceptin, específicamente, porque el resto realmente se basan en eso, siempre se han considerado vehículos que nos lleven al área objetivo, y por eso algo como Kadcyla, donde de hecho usas el vehículo y, luego, entregas el producto químico altamente tóxico directamente dentro de la célula positiva para HER2, es emocionante. Pero nos estamos dando cuenta de que Herceptin en sí misma también tiene propiedades de inmunoterapia.

Creo que una de las mejores maneras de explicarlo, o quizás ni siquiera explicarlo sino verlo, es si observamos los datos de CLEOPATRA, el conjunto de [docetaxel], trastuzumab y pertuzumab, y vemos la supervivencia libre de progresión, fue claramente mejor con la adición de este trío. Pero observamos los datos de supervivencia generales y, hasta ahora, han superado lo que esperaría solo de la supervivencia libre de progresión. Creo que subestimamos el grado de ataque dirigido por los anticuerpos que estos anticuerpos monoclonales puede ofrecer. Si bien tienen cierta señalización directa, creo que también estamos viendo al anticuerpo hacer su ataque de inmunoterapia en el trasfondo.

Jamie DePolo: La inmunoterapia todavía no está lista para ser protagonista en el tratamiento del cáncer de mama. Los estudios están en curso. ¿Puede darnos una idea de dónde estamos ahora y adónde se dirigen las investigaciones? Mencionó que quizás se usarían algunas combinaciones, ya sea con radiación o con una vacuna. ¿Adónde nos dirigimos con todo esto?

Jennifer Litton: Creo que verán varios ensayos en adelante, en los que se agregará quimioterapia para probar también si hay muerte celular con liberación de antígenos, con la inmunoterapia. Y creo que eso es muy prometedor. El uso de radiación ha sido especialmente interesante en otros tipos de tumor y también en la evaluación de mamas. Y creo que muchos ensayos observarán cómo hacer mejor eso, y no solo la combinación, sino cómo se debería administrar la radiación. ¿Debería ser una dosis más dirigida, la dosis escalonada o la menor dosis? Habrá muchas formas de plantear esa pregunta. Es posible que se inyecten sustancias directamente en el tumor. Es posible que se intente comenzar la respuesta inmunitaria de diferentes maneras y, luego, se aproveche esto con algunos de estos inhibidores de puntos de control inmunitario.

Jamie DePolo: Los inhibidores de puntos de control inmunitario, similares a Keytruda, quitan los frenos de las células inmunitarias que están en el tumor. ¿Es correcto?

Jennifer Litton: Exacto.

Jamie DePolo: Dra. Litton, muchas gracias. Esto ha sido muy útil. Seguiremos hablando de la inmunoterapia y mantendremos a todos actualizados sobre lo último y lo más importante. Muchas gracias.

Jennifer Litton: Háganlo. Espero que cada año veamos nuevos estudios que intenten mejorar su uso en el cáncer de mama.