Verzenio reduce el riesgo de recurrencia para algunos casos de cáncer de mama (seno) en estadio temprano

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Les damos la bienvenida al galardonado podcast de Breastcancer.org, en el que podrán enterarse de lo último sobre investigación, tratamientos y efectos secundarios del cáncer de mama, así como sobre cuestiones relacionadas con la supervivencia a través de entrevistas con expertos e historias personales con la enfermedad contadas en primera persona. Yo soy Jamie DePolo, presentadora del podcast y editora sénior de Breastcancer.org.

Jamie DePolo: Hola. gracias por escucharnos. El Dr. Stephen Johnston es catedrático de medicina de cáncer de mama y oncólogo médico asesor en The Royal Marsden NHS Foundation Trust y The Institute of Cancer Research en Londres.

En el Congreso 2020 de la Sociedad Europea de Oncología Médica, el Dr. Johnston presentó los resultados del ensayo monarchE. En el estudio, se comparó el tratamiento de personas con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2, en estadio temprano, que presenta un riesgo alto de recurrencia con la administración de terapia hormonal estándar después de cirugía o agregando dos años de Verzenio (cuyo nombre genérico es abemaciclib) a la terapia hormonal estándar. Hoy nos acompaña para hablar sobre los resultados.

Bienvenido al podcast, Dr. Johnston.

Dr. Stephen Johnston: Gracias.

Jamie DePolo: En primer lugar, ¿puede hablarnos de las características que hacen que este tipo de cáncer —el cáncer positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2, en estadio temprano— pueda tener un riesgo alto de recurrencia?

Dr. Stephen Johnston: Desde luego. Diseñamos este ensayo centrándonos en pacientes de quienes sabíamos que aún tenían un riesgo de recurrencia del 20 % en los primeros cinco años, a pesar de todo lo que recibieron en cuanto a cirugía, radioterapia y quimioterapia estándares.

Entonces, estos son pacientes con ganglios positivos, pero son pacientes con diagnóstico de cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos y que tienen un riesgo adicional. Y esto viene definido por el número de ganglios linfáticos, así que incluimos a pacientes que tenían 4 o más ganglios afectados, lo que equivalía al 60 % de la población de pacientes, o —si tenían de 1 a 3 ganglios implicados— que, además, tuvieran 1 de los 3 factores de riesgo en el tumor, que sabemos que contribuyen a ese aumento de riesgo. Y esos eran: ser un tumor grande, de 5 cm o más, o sea T3, un tumor de alto grado, es decir, grado 3, o no tener ninguno de los anteriores, pero tener un nivel alto de lo que llamamos proliferación celular, un marcador denominado Ki-67, que nos dice si el cáncer se está dividiendo más rápidamente.

Entonces, calculamos todas estas características observando grandes conjuntos de datos de American Group, del Proyecto Nacional de Cirugía Adyuvante de Mama e Intestino (NSABP, sigla en inglés), de un grupo alemán que había observado ganglios y grados... y concluimos que sí, a pesar de la mejor quimioterapia y el mejor tratamiento, si estas personas tenían estas características, aún tenían una posibilidad de [recurrencia] de hasta 20 % en los primeros cinco años.

Entonces, es nuestro historial en el grupo de control lo que teníamos que ver si podíamos mejorar, porque a estas pacientes les pueden diagnosticar un cáncer más agresivo, que puede ser resistente a la terapia hormonal. Así que esta es la razón para agregar algo que sabemos que puede combatirlo.

Esta fue la premisa del diseño, concentrarnos en un grupo con una necesidad no satisfecha. Y, de hecho, más del 95 % de los pacientes había recibido quimioterapia, muchos antes de la cirugía, ya que a menudo hacemos eso si las personas tienen tumores de alto grado y grandes, con ganglios implicados. Así que, grosso modo, esa es la población a la que destinamos el estudio.

Jamie DePolo: Bien. Y sé que Verzenio, en estos momentos, por lo menos en los Estados Unidos, solo está aprobado para tratar la enfermedad metastásica. ¿Por qué cree que Verzenio podría reducir el riesgo de recurrencia?

Dr. Stephen Johnston: Desde luego. El abemaciclib, o Verzenio, solo está aprobado para enfermedad metastásica tanto en los Estados Unidos como en Europa y el resto del mundo con base en los ensayos llamados MONARCH 2 y MONARCH 3.

En MONARCH 3 se observó —en combinación con un inhibidor de la aromatasa— si el cáncer regresaba como enfermedad metastásica y mostraba una mejora significativa del control del cáncer, en comparación con solo la terapia hormonal.

Sin embargo, MONARCH 2 fue muy interesante, porque en él se observaron pacientes cuyo cáncer estaba regresando durante una terapia endocrina, así que antes habían recibido un inhibidor de la aromatasa, y, además, o bien el cáncer regresó cuando estaban recibiendo el inhibidor de la aromatasa, o había avanzado cuando recibieron esta sustancia como tratamiento para su enfermedad metastásica. Y en este estudio en particular, donde se agregó abemaciclib a una terapia hormonal diferente, el fulvestrant, no solo se mejoró el control del cáncer, haciendo que más tumores de cáncer se redujeran y se mantuvieran controlados por más tiempo, sino que también mejoró la supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica en un promedio de nueve meses. Algunas pacientes se mantenían en tratamiento por períodos muy largos.

Entonces, sabemos que el medicamento mostraba actividad en una enfermedad avanzada —especialmente en casos de cáncer que mostraban características de resistencia endocrina y que se expandían potencialmente a áreas como algunos sitios de metástasis en el hígado— y tenía una actividad muy considerable en ese escenario.

Si, en el escenario de cáncer de mama en estadio temprano, teníamos un grupo de pacientes que tenían un potencial riesgo alto de que el cáncer regresara durante la terapia hormonal y se expandiera a otras partes del cuerpo, fue en este grupo que pensamos que el medicamento mostraba resultados muy prometedores en el cáncer de mama avanzado, y que valía probar si, en un escenario de cáncer de mama en estadio temprano, el medicamento evitaba que el cáncer regresara, especialmente en los primeros años.

Jamie DePolo: Bien. ¿Nos podría hablar de los resultados generales del estudio?

Dr. Stephen Johnston: Desde luego. Este fue un análisis que consistía en un análisis interino preplanificado en función de lo que llamamos “cuántos eventos”. ¿Cuántos eventos en el ensayo de los dos grupos en general? ¿Cuántas recurrencias de cáncer habían empezado? Entonces, teníamos que tener por lo menos 75 % del total de eventos planificados, que era 390, y teníamos 320 eventos cuando terminó el análisis. Eso permitió que los datos fueran examinados por el comité independiente de control de datos y determinó que tuviéramos un ensayo positivo o no.

Y lo que los resultados mostraban es que, en ese momento, existía una reducción del 25 % en el riesgo de desarrollo de enfermedad invasiva, ya sea como recurrencia local del cáncer o, como ocurre usualmente, expansión a otros sitios. Y si vemos lo que denominamos supervivencia sin recaída distante —es decir, si el cáncer se ha trasladado a un segundo sitio como un hueso, el hígado, etcétera—, la reducción en el riesgo era del 28 %. Y esto pasó en la marca de los dos años, cuando vimos que se desarrolló la diferencia. Fue ahí que las curvas empezaron a separarse. Y la mayor reducción fue el riesgo de metástasis del hueso y el hígado, lo que, nuevamente, es lo que sospechamos que pasaría, que tendríamos un impacto en la prevención de sitios de enfermedad metastásica que se desarrollen en un período temprano.

Así que es un análisis temprano. La mediana de lo que llamamos seguimiento, es decir, el tiempo que hemos seguido a los pacientes, es de 15 meses. Este es un ensayo de 5.500 pacientes, así que es grande, y los análisis continuarán. Pero este primer impacto es impresionante. Y es por eso que anunciamos los resultados, porque hemos logrado lo que llamamos el primer criterio de valoración del ensayo y hemos obtenido esta reducción del 25 % en un estadio temprano.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. ¿Y cuánto tiempo piensan seguir a estas personas en el estudio en general?

Dr. Stephen Johnston: Bueno, lo que siempre nos interesa en estos ensayos de cáncer de mama en estadio temprano es saber al final si más pacientes se curan, la supervivencia general. Por el momento solo estamos midiendo lo que llamamos supervivencia sin enfermedad, el tiempo que los pacientes se mantienen sin que el cáncer regrese. Pero al final queremos saber que curamos más pacientes. Para hacerlo, probablemente necesitamos seguir el estudio hasta 2027 o 2029; es decir, de 7 a 8 años más, antes de obtener un impacto en la supervivencia general.

Además, sabemos que el cáncer de mama positivo para hormonas... no se trata solo de las recurrencias tempranas, pero... ¿el cáncer puede regresar en un estadio posterior? Entonces, lo que queremos saber es si 2 años del medicamento tendrán un impacto y evitarán que el cáncer regrese 5, 6, 7 u 8 años después, y aún nos falta mucho para saberlo. Así que el seguimiento y monitoreo de estos pacientes del ensayo es muy importante. Ha sido una labor titánica en más de 600 hospitales en 38 países de todos los continentes. Hablé con todos los investigadores la semana pasada, en reuniones virtuales, para darles los resultados y agradecerles por sus pacientes y su personal, pero también quise animarlos a que continuáramos el seguimiento de los pacientes en este ensayo, porque aún no sabemos cuál será su impacto posterior. Tampoco conocemos la seguridad constante del medicamento, lo que también es muy importante en estos estudios de cáncer de mama en estadio temprano.

Jamie DePolo: Claro, y tengo curiosidad también porque he visto otros estudios en los que se afirma que muchas mujeres dejan de tomar su terapia hormonal antes de tiempo; es decir, no completan los cinco años. Ahora sé que solo tienen que tomar Verzenio por dos años, pero creo que me refiero a quien deja de tomar la terapia hormonal a poco de comenzarla. ¿Sale del ensayo y cree que...? Por supuesto, termina afectando de alguna manera el estudio.

Dr. Stephen Johnston: Sí. En ese momento, los pacientes del ensayo estuvieron muy motivados a participar porque sabían que su riesgo era muy algo, y solo podemos calificar su cumplimiento como excelente. Sí, es cierto que observamos interrupciones. Vimos que 16 % de los pacientes interrumpieron el abemaciclib, ya sea por efectos adversos que no pudieron ser controlados con reducciones de dosis, o porque retiraron su consentimiento, o porque estaba claro que el cáncer había progresado. Pero otros estudios tuvieron niveles de interrupción mucho más altos.

En el grupo de terapia endocrina exclusiva, los pacientes que solo estaban recibiendo terapia hormonal, creo que menos del 1 % interrumpió la terapia. Y, nuevamente, este es un análisis temprano, pero también demuestra una observación muy interesante, que encontramos en los datos de seguridad cuando observamos el principal efecto secundario de la terapia hormonal.

Sí, nos preocupaban los efectos secundarios del abemaciclib. No se presentaban nuevas señales, y sabíamos de los efectos secundarios principales, que están relacionados con la diarrea y su control. Pero, con la terapia hormonal, los efectos secundarios principales son los bochornos y los síntomas de las articulaciones: la artralgia. Y estos fueron los eventos adversos más comunes en el grupo de la terapia hormonal exclusiva: el 31 % de los pacientes tuvo alguna forma de artralgia, el 21 % tuvo bochornos. Y algo muy interesante, cuando se agregó el abemaciclib al tratamiento, observamos una reducción de 30 % de estos efectos secundarios parecidos a los hormonales.

Ahora, algunas quizás creyeron que fue obra de la casualidad y, como estaban preocupadas por los otros efectos secundarios del abemaciclib, no informaron sobre sus síntomas de las articulaciones, y así sucesivamente. Pero es una observación que hemos visto anteriormente, en otro ensayo neoadyuvante de palbociclib y terapia hormonal que se informó hace algunos años. Allí vimos la misma reducción del 30 % en los bochornos y síntomas de las articulaciones. Entonces, es muy posible que haya un mecanismo, una interacción del inhibidor de CDK y la terapia hormonal para modular o cambiar algunos de los efectos secundarios más problemáticos que tenemos con los tratamientos hormonales, especialmente los inhibidores de la aromatasa. Esa es una observación y una hipótesis que tendremos que observar más detalladamente.

Pero, para responder la pregunta original, la adherencia al tratamiento es importante porque, si hay un beneficio, este solo aparece si las personas lo toman. Así que se habló mucho en el encuentro de la ESMO ayer sobre las interrupciones y sobre si reducen o no las probabilidades de éxito del tratamiento. Pero en nuestro ensayo, las interrupciones de la terapia hormonal fueron muy bajas.

Jamie DePolo: Bien. Parece excelente. Gracias. También tengo curiosidad... Quiero hablar un poco sobre la quimioterapia. Sé que dijo que 95 % de las personas en este estudio habían recibido quimioterapia. ¿Hay algo en los resultados que sugiera que un grupo específico posiblemente pueda no recibir quimioterapia, sino solo Verzenio y la terapia hormonal, o es difícil de determinar porque tantas personas en este estudio ya habían recibido quimioterapia?

Dr. Stephen Johnston: Sí. Creo que cuando diseñamos originalmente este ensayo, hace cuatro o cinco años, una de las ideas más radicales que pusimos sobre la mesa fue hacer un estudio sobre el cáncer de mama de riesgo alto en estadio temprano y comparar dicho tratamiento con la quimioterapia y preguntarnos: “¿Podemos omitir la quimioterapia y solo usar este tratamiento?”.

En ese momento la idea se rechazó, quizás por ser demasiado radical, pero ahora la posibilidad está nuevamente sobre la mesa, especialmente porque en la enfermedad metastásica tenemos dos ensayos donde comparamos los inhibidores de CDK4/6 a la quimioterapia: el primero un estudio coreano llamado Young-PEARL, que mostró que la quimioterapia era un poco mejor, y el segundo, de un grupo español, donde se demostró que los resultados eran idénticos.

Entonces la posibilidad está de nuevo sobre la mesa, pero este ensayo, dado que implicaba pacientes de muy alto riesgo, con diagnóstico de cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos... Los médicos se habrían sentido muy ansiosos y preocupados al no tratar con quimioterapia a estos pacientes. Por eso, el 95 % de las personas habían recibido quimioterapia, el 43 % eran premenopáusicas y el 37 % habían recibido tratamiento neoadyuvante antes de la cirugía. Esto determina una población de pacientes de mayor riesgo —y a menudo más joven— con tumores grandes, así que los médicos se inclinan a seguir administrando quimioterapia.

Sin embargo, a pesar de la quimioterapia, el 12 % de las personas del grupo de control habían tenido una recaída antes de que pasaran dos años. Esto se mantuvo muy dentro del objetivo del 20 % de recaída en cinco años, la base sobre la que habíamos diseñado el estudio. Así que, a pesar de la quimioterapia, estas pacientes tenían necesidades insatisfechas y riesgo alto. En ese momento te haces la pregunta: “Bueno, si la quimioterapia no solucionó el cáncer, ¿habría sido mejor administrar este medicamento solo?

Por el momento, este es un agregado después de la quimioterapia, del que sabemos que hace sinergia con la terapia hormonal y la mejora, y supera la resistencia hormonal. Así que esa es la razón por la que lo diseñamos. Pero es una muy buena pregunta. ¿Podemos proponer una alternativa a la quimioterapia? Pero tenemos que hacer otros ensayos para confirmarlo.

Jamie DePolo: Bien. Y, en una nota aparte, vi que se permitieron hombres en el ensayo. ¿Algún hombre participó en el estudio?

Dr. Stephen Johnston: Sí, participaron. Poco menos del 1 % de participantes en el ensayo fueron hombres, pero —para ser más precisos— fueron 21 hombres en el grupo de abemaciclib, 15 en el de terapia endocrina exclusiva.

Entonces, sabemos que ese 1 % del cáncer de mama es masculino. No hay razón por la cual negarles a los hombres del ensayo el acceso al medicamento. Fue un 0,7 y un 0,5 %, respectivamente, en los grupos masculinos. Los números fueron bastante pequeños, así que no es posible sacar conclusiones, pero no había motivo para excluirlos. Tratamos hombres con cáncer de mama recurrente con estos medicamentos, y no había razón para excluirlos del ensayo de cáncer de mama en estadio temprano.

Jamie DePolo: Bien. Y con respecto al comentario de que el 40 % de las personas en el estudio eran premenopáusicas... ¿Estaban tomando tamoxifeno con supresión ovárica? Porque sé que, para la aprobación de Verzenio, por lo general este se administra con un inhibidor de la aromatasa. Entonces, me preguntaba si había alguna diferencia sobre qué tan eficaz fue.

Dr. Stephen Johnston: Desde luego. Así que, en cuanto al primer tratamiento hormonal que se administró, un 30 % fue tamoxifeno, y un 70%, un inhibidor de la aromatasa. Para las mujeres que recibieron tamoxifeno, el porcentaje que también recibió supresión ovárica fue un 7%, y para aquellas que tomaban un inhibidor de la aromatasa, se agregó supresión ovárica en un 14 % aproximadamente.

Ahora, podríamos creer que este es un número relativamente pequeño, pero recuerda que muchas mujeres de 40 y tantos que han recibido quimioterapia luego entran en la menopausia por esta quimioterapia, así que pueden no necesitar supresión ovárica.

Nuevamente, entonces, no hay razón de que el medicamento no funcione con otra terapia endocrina. A decir verdad, en este encuentro de la ESMO, mi colega Erika Hamilton presentó un ensayo en los Estados Unidos para nextMONARCH, donde se comparó el tamoxifeno acompañado de abemaciclib frente al abemaciclib solo en dos dosis. El tamoxifeno con abemaciclib fue mejor. Así que sabemos que la combinación está allí.

Estamos observando muy de cerca algunos de los eventos adversos, porque hay una incidencia baja de eventos venotrombóticos, y sabemos que puede ser un problema con el tamoxifeno y, nuevamente, en el estudio metastásico, cuando informan sobre pacientes que desarrollaron eventos venotrombóticos. Y nosotros informamos los datos en el ensayo monarchE, donde la incidencia de eventos venotrombóticos fue menor a un 2 %. Así que la incidencia es muy baja.

Dicho esto, en términos de indicaciones de seguridad, no hay razón para no combinar este medicamento con terapia endocrina, tamoxifeno, un inhibidor de la aromatasa o, incluso, fulvestrant en un escenario metastásico. Así que ahora se busca la aprobación de las autoridades regulatorias, y esta estará alineada al ensayo. Pero, esencialmente, si el tamoxifeno es el medicamento preferido para mujeres premenopáusicas, se puede combinar con abemaciclib y su eficacia está demostrada.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Y mencionó algunos efectos secundarios. Creo que la diarrea era el más común. ¿Podría contarnos más sobre eso? ¿Cuántas personas la tuvieron? ¿Cómo se controló?

Dr. Stephen Johnston: Desde luego. Ya sabemos, de usar abemaciclib en una etapa avanzada, que la diarrea es el efecto secundario más común, y no vimos nuevas señales de seguridad en el ensayo. Así que la diarrea fue el efecto secundario más habitual. En cuanto a la frecuencia general, sí, hasta el 80 % presenta alguna forma de diarrea, pero la gran mayoría es de grado 1 o 2, y menos del 7 %, creo, tuvo lo que llamamos diarrea de grado 3, que es la forma más preocupante.

Ahora, lo principal es la educación del oncólogo y la paciente para actuar rápido. La mediana en la aparición —es decir, qué tan pronto aparecía la diarrea— estaba dentro de los 8 días, así que es más o menos en la primera semana, y su duración es de 5 a 6 días en promedio. Así que es de corta duración, y lo esencial es administrar medicamentos antidiarreicos, loperamida, apenas aparece la primera deposición aguada. Después, si es necesario, se omite la dosis de abemaciclib por unos días hasta que los síntomas mejoren o se reduce la dosis.

Dicho esto, en lo que se refiere a estas reducciones, la dosis se redujo en un 40 % de los pacientes. Y sabemos, nuevamente, por lo visto en la enfermedad avanzada, que la dosis inferior, 100 mg dos veces al día, es igual de eficaz que una dosis de 150 mg dos veces al día. Tiene el mismo beneficio. Primero se encuentra la dosis a la que la paciente está acostumbrada, en cuanto a efectos secundarios, y luego se permite a la paciente permanecer en el estudio. Y menos del 5 % de los pacientes con abemaciclib tuvieron que abandonar el ensayo por diarrea.

Entonces, prácticamente hacemos los ajustes: damos el medicamento antidiarreico y quizás omitimos una dosis, pero ajustándola durante unos días, reducimos la dosis y, al final, los pacientes pueden seguir tomando el medicamento. Y esta es, en verdad, la mayor enseñanza en lo que se refiere a la educación de médicos y pacientes. Y una vez que lo saben, porque ocurre bastante temprano, esto les permite actuar. Entonces, mostramos los datos sobre la gravedad y frecuencia de la diarrea, y sabemos que se reduce su gravedad y frecuencia significativamente a medida que pasa el tiempo. Y, después de tres meses, la mayoría de las personas no tienen diarrea y, si tienen, son solo episodios leves, de grado 1, y el uso intermitente de la loperamida puede ayudarlas. Entonces, es controlable. Solo se necesita un poco de educación para saber cómo interactuar.

Jamie DePolo: Bien. Gracias. Sé que se requería que los inhibidores de CDK4/6 incluyeran una advertencia sobre enfermedad pulmonar intersticial el año pasado. ¿Vio algo por el estilo en este ensayo?

Dr. Stephen Johnston: Desde luego. Era una advertencia requerida por la FDA en todos los inhibidores de CDK, así que fue un evento adverso de interés que monitoreamos. Así que, en lo que se refiere a [enfermedad pulmonar intersticial], sí, se informaron eventos, pero también se informaron eventos en el grupo que solo recibía terapia endocrina.

Entonces, solo había un 1,2 % de pacientes con terapia endocrina exclusiva [que] tenían alguna forma de enfermedad pulmonar intersticial, frente a un 2,7 % en el grupo que recibía abemaciclib. Ahora, en cuanto a lo que conocemos como enfermedad pulmonar intersticial de grado 3, donde definitivamente aparecen cambios radiológicos o sintomáticos, el número de pacientes fue 9, o un 0,3 %, con abemaciclib, frente a 1 paciente con terapia endocrina exclusiva.

Entonces, si hablamos de enfermedad pulmonar intersticial grave, tenemos menos de diez pacientes en un estudio de 5.000. Pero informamos en la publicación y en los datos sobre los pacientes a quienes les estaban diagnosticando alguna forma de neumonitis. Pero, algo interesante: esto también ocurrió en el grupo de la terapia endocrina exclusiva.

Jamie DePolo: Eso es interesante. Bien, gracias. Entonces, estos resultados parecen muy positivos. Nuevamente, son los primeros resultados. ¿Por dónde continuamos? Queda claro que se necesita más investigación, pero ¿veremos un cambio en el uso de Verzenio con base en esta investigación? ¿Tenemos que esperar los resultados finales? ¿Qué ve en el futuro?

Dr. Stephen Johnston: Bueno, la compañía patrocinadora está enviando una solicitud a la FDA en los Estados Unidos y a la Autoridad Reguladora Europea, porque el ensayo ha llegado a su criterio de valoración. Y, entonces, para estas personas con riesgo alto en particular, diagnosticadas con cáncer de mama, ganglios linfáticos positivos y estas características de riesgo elevado, con más probabilidades de recurrencia (de hasta un 20 %) en los primeros cinco años, esto representa un nuevo tratamiento que puede reducir el riesgo de recurrencia en un 25 %, especialmente en los primeros años. Y, por lo tanto, hay suficiente justificación, porque este es un resultado estadísticamente sólido que puede presentarse como sustento. Pero también nos indica que no sabemos si el tratamiento es para todo el mundo, porque existe otro ensayo, el ensayo PALLAS con un inhibidor de CDK diferente y un diseño a primera vista muy similar, pero que incluía algunas pacientes que no presentaban ganglios afectados, algunas de ellos pacientes de alto riesgo para los que el ensayo se tuvo que detener, porque no tenía ningún beneficio en absoluto.

Así que queda claro que puede haber un grupo muy selecto, y en este estadio puede estar formado por los pacientes que sabemos que van a mostrar recurrencia pronto. Representan la necesidad no satisfecha y muestran signos de resistencia endocrina. Y este es un medicamento con un historial de reversión de la resistencia endocrina.

Lo que queremos ahora es ser más inteligentes y ver si podemos encontrar esa resistencia endocrina en un grupo más amplio de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama en estadio temprano. Se realizó un estudio en el Reino Unido, llamado POETIC, donde administramos inhibidores de la aromatasa por dos semanas antes de la cirugía y evaluamos lo que se conoce como Ki-67, un indicador de la proliferación. Hicimos eso en el ensayo. Todavía no presentamos los datos sobre el Ki-67, pero si se administra un inhibidor de la aromatasa por dos semanas antes de que una mujer pase por cirugía y se mide la velocidad de división de las células antes y después de esas dos semanas de tratamiento, si el cáncer tiene una alta proliferación y los niveles bajan, se sabe que el tratamiento hormonal está funcionando. Y sabemos por los resultados que a estas personas les va a ir muy bien cuando las sigamos por cinco años.

Pero si el cáncer no se reduce, en otras palabras, si la proliferación no cambia con el letrozol, significa que el tumor muestra resistencia primaria innata. Gracias al estudio POETIC, sabemos que estas personas tienen un 20 % de probabilidad de mostrar recurrencia en cinco años, exactamente el mismo riesgo de quienes participaron en el ensayo monarchE. Y esos son los pacientes que podrían tener tumores más pequeños, tumores de grado 2, negativos para ganglios, pero sus células están preparadas para resistir el tratamiento hormonal. Y puedes usar una corta exposición de un inhibidor de la aromatasa para personalizar y analizar esa resistencia endocrina de manera fácil antes de la cirugía.

Entonces, diseñamos un ensayo llamado POETIC-A, con el que continuaremos el estudio y seleccionaremos personas que no responden a un inhibidor de la aromatasa por dos semanas y, luego, las asignaremos aleatoriamente al abemaciclib por dos años o al grupo de control. Dado que el ensayo buscará pacientes con un riesgo biológico de recurrencia, y ya no un riesgo de recurrencia clínico patológico, es decir, tumores grandes, muchos ganglios afectados, que es lo que hicimos en este ensayo.

Esto pondrá a prueba el concepto de si se puede hacer ajustes muy específicos para una paciente y su nivel de riesgo. Y, porque estos medicamentos son caros, tienen efectos secundarios y no están hechos para que todas los tomen. Necesitamos definir a quienes les van a beneficiar.

Para continuar con monarchE, estamos haciendo mucho de la investigación que llamamos traslacional. Hemos recolectado muestras de tumores y sangre de todos los pacientes del ensayo, y vamos a medir muchas cosas diferentes sobre su expresión genética, los diferentes biomarcadores, para saber más sobre quiénes se benefician más y quiénes no. Así que, al final, creo que estos medicamentos estarán disponibles en los próximos años, pero estarán personalizados para los pacientes que sabemos que en verdad los necesitan.

Jamie DePolo: Suena muy prometedor. Dr. Johnston, muchas gracias por acompañarnos. Esto ha sido muy, muy ilustrativo. Valoro el tiempo que nos ha dedicado.

Dr. Stephen Johnston: Bien. Muchísimas gracias, de verdad.

Nota: El 12 de octubre de 2021, la FDA de los EE. UU. aprobó el uso de Verzenio junto con tamoxifeno o con un inhibidor de la aromatasa después de la cirugía para tratar el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2, en estadio temprano y con ganglios linfáticos positivos, que presenta un riesgo alto de recurrencia (reaparición del cáncer) y una puntuación de Ki-67 del 20 % o superior. Cuando hay ganglios linfáticos positivos, significa que se encontraron células cancerosas en uno o más ganglios linfáticos. Ki-67 es una proteína de las células cuyo nivel aumenta a medida que estas se preparan para dividirse y formar células nuevas. Mediante un procedimiento de tinción, es posible medir el porcentaje de células tumorales positivas para Ki-67. Cuantas más células positivas hay, mayor es la velocidad con que se dividen para formar nuevas células.

El 3 de marzo de 2023, la FDA cambió la manera en que el equipo médico decide si un caso de cáncer de mama positivo para receptores de hormonas y negativo para HER2, en estadio temprano y con ganglios linfáticos positivos tiene un riesgo alto de recurrencia, para ver si se puede tratar con Verzenio. Con el cambio, se eliminó el requerimiento de la puntuación de Ki-67. Por eso ahora, para determinar si el cáncer tiene un riesgo alto de recurrencia, se tiene en cuenta si hay ganglios afectados, el tamaño del tumor y el grado del cáncer.