Ensayos clínicos, Parte 2: ¿Cómo se utilizan los resultados?

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Jamie DePolo: Hola a todos. Les damos la bienvenida a esta edición del podcast de Breastcancer.org. Soy Jamie DePolo, editora sénior de Breastcancer.org. Nuestra invitada de hoy es la Dra. Dawn Hershman. Ella es profesora de medicina y epidemiología en la Universidad de Columbia. También es líder del Programa de cáncer de mama en el Centro oncológico integral Herbert Irving en Columbia, y es reconocida nacionalmente por sus conocimientos en el tratamiento, la prevención y la supervivencia del cáncer de mama. La Dra. Hershman es integrante del Comité Profesional de Asesoría (PAB), y también ha realizado una investigación exhaustiva sobre el tratamiento del cáncer de mama y la calidad de vida. 

Ha publicado más de 250 artículos científicos y ha recibido el premio de investigación clínica avanzada sobre cáncer de mama de la Sociedad estadounidense de oncología clínica y el premio a los logros médicos avanzados de la Fundación Avon. La Dra. Hershman también está en la junta editorial de la Revista de oncología clínica y es editora asociada de la Revista del Instituto Nacional del Cáncer.  

En nuestro segundo podcast sobre ensayos clínicos, la Dra. Hershman nos hablará sobre los resultados de los ensayos clínicos, incluido cómo se utilizan los resultados y cómo se le cuenta sobre los resultados a los pacientes. Dra. Hershman, bienvenida al podcast. 

Dawn Hershman: Gracias por invitarme. 

Jamie DePolo: Una vez que se completa el ensayo clínico, ¿qué ocurre con los resultados? ¿Cómo los utilizan? 

Dawn Hershman: Esa es una excelente pregunta. Incluso cuando un ensayo deja de generar interés, a veces lleva aun más tiempo obtener todos los resultados. Según de qué se trate el estudio, a veces el tiempo principal de interés es un año después de que el último paciente ingresa al ensayo. A veces, no se da sino hasta que determinada cantidad de pacientes haya tenido recurrencia o incluso haya fallecido, según el criterio de valoración del ensayo clínico. Entonces, la manera en la que se realizan los estudios... Determina cuándo se analizarán los datos según el criterio de valoración más importante de ese estudio. Lleva mucho tiempo asegurarse de que los datos están limpios y que son como creías que serían. Finalmente, una vez que se han analizado los datos, se hace exactamente lo que se dijo que se haría en el protocolo del estudio, y una vez que se obtiene esa información, se debe publicar para poder cambiar el tratamiento. 

Tanto los estudios positivos como los negativos tienen información realmente importante que transmitir, por lo que debemos asegurarnos de que la gente sepa los resultados, sin importar cuáles sean. Esa información se publica de dos maneras: una de ellas es mediante su presentación en reuniones nacionales. En el mundo del cáncer de mama, podemos presentarla en reuniones generales sobre el cáncer o específicas del cáncer de mama, para que muchas personas puedan escuchar los resultados a la vez. También intentamos publicarla en revistas importantes. 

Además de la publicación, hay miles y miles de revistas disponibles. Es necesario asegurarse de que las personas presten atención a los resultados, especialmente si creemos que cambiarán el tratamiento, por lo que debemos trabajar con los medios y la prensa para asegurarnos de que no solo los médicos o los científicos conozcan los resultados, sino también los pacientes. Y eso puede ocurrir a través de los medios de noticias generales, pero también a través de la concientización del paciente. 

Jamie DePolo: Esto me lleva a otra pregunta. En el caso de los pacientes que están en el ensayo, ¿obtienen los resultados junto con todos los demás o reciben algún tipo de vista preliminar especial de lo que ocurrió en el estudio? ¿Se les brinda información actualizada sobre lo que está pasando? Simplemente tengo curiosidad. ¿Hay algún tipo de información temprana que se les transmita como algún tipo de agradecimiento por participar?  

Dawn Hershman: Con frecuencia, cuando se conocen los resultados, no se publican sino hasta que se libera lo que llamamos “embargo”. Si estás en una reunión y estás haciendo una presentación, no es sino hasta el día anterior que cualquier persona pudo obtener los resultados; de manera similar, para los artículos, no se pueden divulgar esos resultados sino hasta que se publique el documento. Lamentablemente, no se pueden divulgar los resultados sino hasta la fecha especificada previamente, ya sea mediante una revista o una conferencia, incluso para los participantes del ensayo. 

Pero lo que hacemos, según el tipo de estudio, es enviarles cartas a todos los participantes para explicarles los resultados y, si es un estudio ciego, informarles en qué grupo estaban. Como organización científica en general, no somos buenos en eso. A veces, puede pasar un largo tiempo después de un estudio antes de que los pacientes puedan descubrir en qué grupo estaban, porque puede requerir cierto tiempo volver atrás y encontrar esa información. Pero si es un estudio grande, si es un estudio que afectará al paciente en sí, entonces se priorizará la divulgación de esa información más rápidamente. 

Jamie DePolo: Cuando estábamos hablando sobre cuánto tiempo pasará una vez que finaliza el ensayo hasta la publicación de los resultados, ¿hay algún tiempo promedio de lo que podría demorar? Me da curiosidad, quizás puedan pasar, no sé... ¿3 años, 5 años?  

Dawn Hershman: Una vez más, depende del estudio. Es decir, hay que definir “completo”. Si estamos hablando de que el estudio está completo, es decir, que han ingresado todos los pacientes y se ha realizado el seguimiento durante el período más adecuado para evaluar el criterio de valoración, en cuanto toda la información se ha recopilado para analizar los datos, todo puede analizarse con bastante rapidez y presentarse en 6 meses. Dentro del grupo cooperativo, tenemos reglas para eso: en cuanto se analizan los datos, deben presentarse o enviarse para su publicación en el término de 6 meses una vez que esos resultados estén disponibles. 

Jamie DePolo: Esto es mucho más rápido de lo que pensaba, sabiendo que hay muchos autores en un artículo y todos deben poner sus conclusiones y revisiones. Creía que ese proceso tomaría mucho más tiempo. Pero 6 meses parece bastante rápido. 

Dawn Hershman: Claro. Se tiene menos control en estudios más pequeños que tienen menos reglas, pero en estudios más grandes (especialmente estudios que pueden tener un impacto potencial o causar un cambio en la práctica), el investigador suele conocer con anticipación que los resultados se están analizando, por lo que hay tiempo para prepararse. Por supuesto, si las cosas no resultan como queríamos o si deben realizarse más análisis, esto puede requerir más tiempo. Pero, en general, para un ensayo de tratamiento de gran tamaño, los datos no están disponibles sino hasta que los hayan revisado múltiples expertos estadísticos a un nivel muy general. Pero creo que el compromiso es intentar publicar esa información lo más rápido posible. 

Ahora bien, una cosa es enviarla a una revista; otra cosa es que la revista la acepte. Ese proceso puede ser muy corto o muy, muy largo, y los investigadores no tienen mucho control sobre esto. 

Jamie DePolo: Es un buen punto. Es un buen punto. Y esto, en algunos casos, podría ayudar a explicar por qué podríamos escuchar sobre un estudio que se está presentando en el Simposio de cáncer de mama de San Antonio y, luego, vemos la misma investigación publicada quizás 3 o 4 meses después en una revista. Porque uno ocurrió primero, quizás la revista demoró un poco más en decidirse a publicarlo, por lo que esto no es poco común desde mi punto de vista. Muchas investigaciones se publican así.  

Dawn Hershman: Sí, y 3 o 4 meses es un período breve, porque puede demorar... A veces, si presentas algo en la conferencia sobre cáncer de San Antonio, quizás incluso no tengas todos los datos listos para redactar el artículo. Y si lo presentas en una revista, solo en cuanto al proceso, podría ir y venir con revisiones. Podrían pasar 6 meses y, luego, la revista podría decidir que no lo tomará. Entonces, tienes que comenzar el proceso de nuevo y presentarlo en otra revista, incluso si todos los resultados están completos. Por lo tanto, el proceso puede tomar un par de meses, pero también podría tomar más de un año. E incluso cuando el artículo se acepta, pueden pasar varios meses antes de que se publique en línea o en una revista.  

Jamie DePolo: Sí. Hay un extenso calendario de publicaciones. ¿Podrías darnos algunos ejemplos? Hablaste sobre cómo los ensayos clínicos pueden cambiar los tratamientos de referencia. ¿Podrías darnos algunos ejemplos de cuándo ha ocurrido esto? Además, ¿hay un tiempo promedio en el que se considera que un estudio cambiará el tratamiento de referencia? ¿Cuántas veces debe replicarse o respaldarse para que el tratamiento de referencia realmente cambie?  

Dawn Hershman: Desde luego. Cuando pensamos en algunos de los estudios más recientes en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama positivos para receptores de hormonas, como la clase de medicamentos llamada inhibidores de CDK4/6, dentro de una variedad de medicamentos diferentes, los resultados fueron tan impresionantes que se cambió rápidamente el tratamiento de referencia. Por supuesto, la práctica no cambia sino hasta que la FDA aprueba el medicamento, pero una vez que comienzas a tener resultados muy sólidos que demuestran potencial para mantener a los pacientes con vida durante más tiempo, las personas tienden a cambiar la práctica muy rápidamente. 

A veces este proceso se detiene, repito, por la disponibilidad del medicamento, como por la FDA, e incluso el costo del medicamento que podría impedir que las personas lo obtengan. Pero con frecuencia, cuando tienes un medicamento muy bueno, después de un estudio, pueden surgir múltiples estudios después de ese que confirmen los resultados. Y más y más personas sienten la confianza de usar ese medicamento en la práctica. 

Es posible que surjan otros estudios que pueden cambiar el tratamiento de referencia, basándose quizás en menos evidencia si el riesgo es mucho menor para los pacientes. Por ejemplo, si consideramos algo como el enfriamiento del cuero cabelludo, para el que se realizó un ensayo grande aleatorizado y un estudio de observación, ambos demostraron un beneficio real del enfriamiento del cuero cabelludo para preservar el cabello con un riesgo muy bajo para el paciente. Incluso un estudio así puede resultar en un cambio de la práctica casi inmediatamente, siempre que las personas puedan acceder a ese tipo de tecnología. 

Jamie DePolo: Ya veo, porque realmente no hay ningún riesgo para que el paciente lo pruebe, o un riesgo mínimo debería decir. No hay nada que no tenga riesgo. Y solo para retroceder un poco, cuando hablaba sobre los inhibidores de CDK4, ¿esos medicamentos son cosas como Ibrance? ¿Es eso?  

Dawn Hershman: Exacto. Ibrance o palbociclib, ribociclib, abemaciclib, hay tres. Y esos medicamentos brindan cambios realmente sustanciales en el resultado. Los médicos se sienten muy seguros usándolos. 

Hay otros momentos en los que cambiamos el tratamiento demasiado rápido. Se me ocurre un ejemplo... quizás algo como Perjeta, o pertuzumab. Muchas personas, y la FDA, querían obtener ese medicamento, hacerlo accesible para muchos pacientes muy rápidamente, basándose en cosas como la reducción del tumor. Pero luego, cuando se obtuvieron los resultados de ensayos grandes donde se observaba la supervivencia o supervivencia sin enfermedad, estos fueron un poco menos impresionantes y mostraron un beneficio, pero muy, muy pequeño. Entonces, uno siempre se pregunta, en esas circunstancias, ¿se habría cambiado la práctica en tantas personas de haber conocido con anticipación los mínimos beneficios que se obtendrían? Puede ir en ambas direcciones. 

Jamie DePolo: Antes en el podcast habló sobre los resultados de ensayos positivos y resultados de ensayos negativos que son útiles y posiblemente cambien la práctica. Entonces, para explorar esto un poco más... los resultados positivos, supongo, significa que tienen un nuevo medicamento y descubren que funciona mejor que el tratamiento de referencia actual. Quizás un ejemplo podría ser cuando las investigaciones revelaron que, para las mujeres posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa eran un mejor tratamiento para el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas que el tamoxifeno, y entonces ese tipo se convirtió en el tratamiento de referencia en ese caso. Si eso es correcto, ¿podría darnos un ejemplo sobre cómo un estudio negativo puede ayudar a cambiar el tratamiento de referencia o ser informativo?  

Dawn Hershman: Desde luego. Por supuesto. Se me viene a la mente un estudio que realicé, en el que se analizaba un suplemento que realmente se utilizaba mucho para prevenir la neuropatía periférica, llamado L-carnitina. Había mucha información en Internet, por ejemplo, de que era muy eficaz, era eficaz para una variedad de afecciones. Y no había tratamientos disponibles para la prevención de neuropatías que pudieran provenir de taxanos u otros agentes de quimioterapia, por lo que muchas personas lo tomaban solo porque lo compraban en una tienda de alimentos saludables. Entonces, realizamos un estudio grande, aleatorizado, controlado con placebo en cientos de mujeres, y descubrimos que los pacientes que recibieron el suplemento de hecho tenían una neuropatía peor. Esto se consideraría un estudio negativo y, en cierta medida, se puede informar a los pacientes. Entonces, las personas que estaban tomando esto, cuando no había pruebas de que funcionara, ahora tienen evidencia de que realmente no deberían tomarlo. Esto puede ayudar realmente a informar la toma de decisiones del paciente. 

Jamie DePolo: Es realmente bueno saberlo. Además, también, a veces leo estudios en los que se analiza si un nuevo medicamento o el uso de un medicamento de una nueva forma es mejor que el tratamiento de referencia, y los resultados demuestran que es lo mismo. Entonces esto, según creo, refuerza que el tratamiento de referencia sigue siendo lo que hay que hacer.  

Dawn Hershman: Exacto. Exactamente. Y en ocasiones pensamos que cada nuevo medicamento será mejor o que, si tiene una buena lógica para usarse, funciona, pero por eso deben realizarse estudios. Es decir, cuando era residente, muchas personas se realizaban trasplantes de médula ósea para el cáncer de mama porque los primeros datos sugerían que funcionaban, y las personas no querían participar de ensayos clínicos porque creían que esto funcionaba bien. Pero luego, cuando se realizaron realmente esos ensayos, descubrieron no solo que no ayudaba, sino que causaba mucha toxicidad. Este es un ejemplo de que, a veces, las respuestas de las cosas que creemos saber no siempre son lo que creemos. 

Jamie DePolo: Claro. Ahora, hay algunos factores, como la dieta y el ejercicio, que reducen el riesgo del cáncer de mama. Esos factores son particularmente difíciles de estudiar en ensayos clínicos, ¿podría ayudarnos a comprender por qué?  

Dawn Hershman: Por supuesto. Es mucho más fácil darles a los pacientes una pastilla que pueden tomar y supervisar si la toman o no; también puede tocarles el placebo, que no tiene el ingrediente activo. Cuando analizamos cosas como la dieta y el ejercicio, no tenemos toda la información: ambos grupos comen y se mueven, ¿no? Por lo que no se tiene mucho control sobre lo que las personas hacen y no hacen. Y si bien una vida entera de dieta y ejercicio puede afectar los resultados, no sabemos a veces al realizar un estudio de 6 meses o 12 meses en los que se cambia la dieta de una persona, si eso afectará los resultados a largo plazo. Pero controlar lo que las personas hacen y cómo se comportan durante, incluso un breve período, puede ser muy difícil; mucho más si se trata de un período extenso.  

Entonces, las intervenciones de la conducta pueden ser un gran desafío, porque puedes tener lo que llamamos grupos de apoyo o grupos de abandono. Entonces, las personas que estaban aleatorizadas en el grupo de dieta y ejercicio quizás no cumplan con esa intervención, y las personas que estaban aleatorizadas en el grupo de cuidados habituales quizás comiencen a cambiar su dieta o ejercicio. Entonces, puede resultar difícil ver una diferencia entre los dos grupos. 

Jamie DePolo: Eso tiene sentido, y además, a veces leo sobre estudios donde, especialmente para la dieta, les piden a las personas que les cuenten qué comían cuando tenían 15 años. Y las personas en el estudio son quizás mujeres que ahora tienen 50 y 60 años. Sé que yo probablemente no podría decir qué comí durante la última semana, a menos que llevara un diario de alimentación. Entonces, luego, cuando salen los resultados y dicen (y solo lo estoy inventando): “Las mujeres que comían mucha azúcar cuando tenían 15 años tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama”, siempre soy un poco escéptica porque siempre me pregunto si esas personas realmente recuerdan con precisión lo que comían.  

Dawn Hershman: Correcto y hay... Llamamos sesgo a lo asociado a este tipo de estudios, ¿cierto? Si tienes cáncer de mama y crees que podría haber una relación, quizás sea más probable que digas: “Ah, sí, seguro comía mucho azúcar, eso debe ser el motivo por el que desarrollé cáncer de mama”. Por lo que puede haber mucha información errónea basada en el sesgo que puede surgir de este tipo de investigación. Esos tipos de estudios son buenos para tener una idea de las asociaciones, pero están sujetos a muchos problemas metodológicos porque pueden ser imprecisos. 

A veces, utilizamos investigación de observación, como el estudio que acabas de describir, para ayudarnos a definir las áreas en las que deberíamos intervenir. Pero parte del motivo por el que las intervenciones no confirman los hallazgos de la observación, puede ser quizás porque la intervención no fue lo suficientemente buena o no duró lo suficiente, pero también podría ser que los hallazgos de la observación no son precisos o están sesgados. Y esto pasa con frecuencia en los estudios de nutrición. 

Como ejemplo, utilizaré un estudio que se realizó hace mucho tiempo, llamado ensayo CARET. Había una enorme cantidad de evidencia de estudios de observación y estudios en animales, e incluso algunos pequeños experimentos, que afirmaba que el beta-caroteno era bueno para la prevención del cáncer, especialmente para la prevención del cáncer de pulmón. Se llevó a cabo un enorme ensayo de intervención y se descubrió que, en miles y miles y miles de personas, los pacientes que tomaban beta-caroteno y fumaban tenían, de hecho, mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Eso también se ha descubierto con otros suplementos, como el selenio. Por eso, a veces, puede existir una discrepancia entre lo que se descubre en retrospectiva y lo que se descubre prospectivamente en los ensayos. 

Jamie DePolo: Bien. Es muy bueno saberlo. Ahora, he leído sobre algunos ensayos que se interrumpen antes porque los resultados son o muy buenos, o no muy buenos. ¿Puede ayudarnos a comprender por qué ocurre esto y qué tan buenos, o qué tan malos, tienen que ser los resultados antes de interrumpir el ensayo de forma temprana?  

Dawn Hershman: Claro. Todo estudio tiene lo que llamamos una junta de control de seguridad de los datos, que son grupos independientes compuestos por personas con diversos conocimientos (con frecuencia se incluyen expertos en estadística) que observan los datos en momentos especificados con anterioridad. Estos grupos se establecen para la protección del paciente. Y han especificado previamente, antes del estudio, lo que consideran como éxito y lo que consideran como fracaso para el medicamento. Entonces, a veces, los ensayos se interrumpen antes porque, desde el comienzo, hay muchas toxicidades que no fueron anticipadas y que aparecen más en un grupo que en el otro. Si ese es el caso, se detiene el estudio con anticipación para asegurarse de proteger a las personas que participan en el ensayo a fin de que no se van adversamente afectados por participar. 

A veces, los resultados en determinado punto son tan similares entre los dos grupos que, incluso si se realizara un seguimiento más extenso de esos pacientes o se inscribiera a más pacientes, estadísticamente nunca se obtendría una diferencia significativa. Entonces, se interrumpe el estudio en forma temprana para ahorrarse el esfuerzo y ahorrar tiempo. 

A veces, el resultado será tan impresionante entre los dos grupos, especialmente para una enfermedad que no tiene ningún otro tratamiento, donde, incluso si... Sería lo opuesto. Esos resultados son tan sólidos que, incluso si hay que agregar más pacientes o seguir a los pacientes durante más tiempo, el ensayo igualmente se consideraría un éxito. Y, en ese caso, uno desea poder ofrecer ese medicamento a todo el mundo. Estos son algunos de los motivos por los que un estudio podría interrumpirse antes o interrumpirse por buenos y malos motivos. 

Jamie DePolo: Y cuando un estudio se interrumpe antes debido a buenos resultados, y el nuevo tratamiento parece ser increíblemente mejor que el placebo o el tratamiento de referencia actual, entonces he leído varios estudios en los que a los pacientes que no pertenecían al brazo del nuevo medicamento les permiten cambiar.  

Dawn Hershman: Sí. Eso ocurre. Pero a veces no, cuando se quiere analizar los resultados secundarios, como la supervivencia. Con frecuencia, los estudios están diseñados de dos maneras diferentes. Algunos estudios permiten el cruce, como describió, donde en determinado punto, si el paciente progresa, se le ofrece el medicamento para que tenga esa oportunidad. Pero otros estudios están diseñados de tal manera que no se pueda recibir el medicamento sino hasta que esté aprobado por la FDA. Entonces, según cuál sea el resultado más importante del ensayo, a veces esto funciona para ventaja del paciente y a veces no. 

Jamie DePolo: Si en el estudio se les permite a los pacientes cruzarse y recibir el tratamiento más útil, ¿cómo se ingresan esos resultados entonces? ¿El estudio termina cuando las personas comienzan a cruzarse? ¿O las personas que se cruzan se monitorean para ver si obtienen los mismos resultados? ¿Cómo funciona?  

Dawn Hershman: Con frecuencia, en estos estudios, el resultado principal de esos ensayos es el tiempo hasta la progresión, ¿no? Entonces, una vez que el paciente ha progresado, por decirlo de alguna manera, ese es el punto final del ensayo, y entonces puede pasar al otro medicamento, sin que ello afecte los resultados. Pero si el estudio es más sutil y analiza los efectos a largo plazo, con la idea de obtener la aprobación de un medicamento, a veces, al cruzarse, se pueden amortiguar los efectos generales o hacer que sea imposible encontrar un efecto positivo. En ese caso, lo ideal es mantenerse en línea con el diseño del estudio original, para poder obtener la aprobación del medicamento por parte de la FDA. 

Jamie DePolo: Excelente. Una última pregunta. A su entender, ¿qué tan importantes son los ensayos clínicos para el futuro del tratamiento del cáncer de mama?  

Dawn Hershman: Han sido críticamente importantes durante 35 años, porque nos han llevado adonde estamos ahora. Es realmente la única manera en la que podemos continuar avanzando de forma incremental. El progreso, a veces, no siempre es tan claro cuando uno se encuentra en el medio de él, pero cuando observamos la historia de lo que ha ocurrido, es realmente increíble ver las opciones que tenemos ahora y que no teníamos en el pasado. No todos los pacientes son adecuados para un ensayo clínico, pero hay muchas formas diferentes de participar en investigaciones que no solo pueden ayudarte como paciente, sino que también pueden ayudar a la comunidad científica a comprender cómo tratar o prevenir de mejor manera el cáncer de mama o incluso prevenir sus efectos secundarios y lograr que las personas vivan más; hay muchas maneras diferentes de obtener conocimientos. 

Jamie DePolo: Dra. Hershman, muchísimas gracias. Este podcast ha sido de mucha ayuda. Le agradecemos que nos haya dedicado su tiempo.  

Dawn Hershman: Por supuesto. Estoy muy contenta de ayudar.