¿Dónde estamos en relación con la inmunoterapia para tratar el cáncer de mama? Cobertura del Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2019

Este podcast llega a ustedes gracias al generoso apoyo de Lilly Oncology. 

Jamie DePolo: Hola, les damos la bienvenida al podcast de Breastcancer.org. Soy Jamie DePolo, anfitriona y editora sénior de Breastcancer.org. Estamos transmitiendo en vivo desde el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica de 2019 en Barcelona, España. 

Nuestra invitada de hoy es la Dra. Jennifer Litton, profesora de Mastología Oncológica del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston. En el congreso, está presentando datos de un estudio en curso que dirige y en el que se investiga la combinación de una nueva inmunoterapia con Halaven, un medicamento de quimioterapia para tratar el cáncer de mama triple negativo y metastásico. Vamos a conversar con ella sobre el estado de la inmunoterapia para el cáncer de mama y qué tipos de tratamientos se están presentando en el congreso, además de las investigaciones que está llevando a cabo actualmente. 

Dra. Litton, bienvenida al podcast. 

Jennifer Litton: Muchas gracias por invitarme. 

Jamie DePolo: Me gustaría que nos contara un poco sobre el estado de la inmunoterapia en relación con el cáncer de mama, porque se aprobó un medicamento, pero algunos de los resultados no han sido del todo extraordinarios. 

Jennifer Litton: Estoy muy contenta porque ahora tenemos la primera combinación de inmunoterapia que se aprobó para pacientes diagnosticadas con cáncer de mama triple negativo y metastásico. Creo que la inmunoterapia cambió la cara del tratamiento del cáncer, especialmente durante los últimos 5 a 10 años. Sin duda hemos visto resultados asombrosos en otros tipos de tumores, como melanoma, algunos tipos de cáncer de pulmón y de colon o cáncer de riñón. En el caso del cáncer de mama, ha sido más lenta a la hora de mostrar beneficios. 

Mucho de eso tiene que ver simplemente con las diferencias biológicas básicas entre el cáncer de mama y otros tipos de cáncer. No hay un porcentaje tan grande de tumores que tengan células inmunitarias listas para combatir el tumor, y estos tipos de inmunoterapia realmente ayudan a esas células inmunitarias a crecer y potenciar su ataque contra las células tumorales. Así que en el caso del cáncer de mama, hemos estado haciendo todo lo posible por mejorar esos resultados. 

Hubo varios ensayos con distintas clases de inmunoterapia de un solo medicamento que funcionaron muy bien con esos tipos de tumores, pero que no han dado resultados tan extraordinarios para personas diagnosticadas con cáncer de mama. Creo que vimos algunas señales al principio, cuando solo unas pocas personas respondieron, pero cuando hubo respuesta, fue muy duradera. Vamos a tener que trabajar mucho para averiguar cómo podemos lograr que los tumores de mama respondan más a la inmunoterapia. Ahora hay muchísima actividad y eso me tiene muy entusiasmada. 

Jamie DePolo: Cuando las personas hablan de tumores en relación con el cáncer de mama, con frecuencia los llaman fríos o calientes, como si se tratara de cáncer de pulmón. ¿Podría contarnos un poco acerca de esas diferencias? 

Jennifer Litton: Bueno, un par de puntos para tener en cuenta. Cuando trato de describirle un tumor a una paciente, a menudo hago un dibujo del tumor. Por ejemplo, si observas un melanoma y ves las células tumorales, en esas células tumorales ya hay un montón de células inmunitarias que están atacando el tumor, pero necesitan más ayuda. 

Estos tumores son muy inteligentes y activan escudos protectores, así que esas células inmunitarias podrían estar justo al lado de las células tumorales, pero no las atacan. No ven el tumor como algo que tienen que eliminar. Y estos inhibidores de puntos de control, de los cuales hay muchos, lo que hacen es como si rompieran el escudo. Entonces, de repente entran las células inmunitarias y empiezan a atacar el tumor con un efecto mayor. 

Ahora bien, si el tumor es... Si pudieras observar un tumor al microscopio, como en la enorme mayoría de los tipos de cáncer de mama, no hay muchas células inmunitarias ahí dentro, así que puedes romper ese escudo protector todo lo que quieras, pero si las células no están ahí, ya incluidas en el tumor, no pueden empezar a combatirlo. 

Al examinar algunos de los tipos de tumores que tienden a tener una cantidad mayor de células inmunitarias ya en su interior, notamos que suelen ser tumores más agresivos, de evolución más rápida. Entonces, esto podría incluir algunos casos de cáncer de mama positivo para HER2 y triple negativo, aunque no todos, pero igual un porcentaje menor. Sabemos que cuando hay células inmunitarias en los tumores, estos responden mejor a la quimioterapia, los resultados son mejores, así que necesitamos pensar no solo en romper ese escudo protector, sino también cómo lograr que esas células inmunitarias empiecen a infiltrarse en el tumor y lo conviertan en un tumor caliente. 

Jamie DePolo: De hecho, iba a preguntar eso. ¿Cómo van esas investigaciones? Es decir, ¿cómo logran meter más células inmunitarias en un tumor? 

Jennifer Litton: Creo que lo que me tiene entusiasmada es el hecho de que esto se está investigando muchísimo y hay un montón de ensayos, no solo sobre el cáncer de mama, sino de todo tipo, en los que se están examinando estos medicamentos de inmunoterapia. Incluso combinándolos, no solo para romper los escudos protectores con los inhibidores de puntos de control, sino también para acelerar y meter más de esas células inmunitarias de ataque en el tumor. Estamos estudiando diferentes formas de administrar radioterapia. 

También estamos viendo cómo inyectar algo directamente en el tumor para provocar una reacción local ahí dentro. Estamos estudiando un montón de opciones, vacunas con las que podamos empezar a acelerar el sistema inmunitario y luego ayudar con esos medicamentos capaces de romper el escudo. Creo que con respecto al cáncer de mama, no me entusiasma tanto la idea de usar un solo medicamento. Por eso estoy emocionada de estudiar diferentes maneras de hacerlo o distintos medicamentos de inmunoterapia para tratar de lograr eso al mismo tiempo. 

Jamie DePolo: Bien, entonces parece que, para el cáncer de mama, tenemos un medicamento aprobado, pero en combinación con otro. 

Jennifer Litton: Con un medicamento de quimioterapia convencional. Y lo que sí sabemos es que, cuando eliminamos células tumorales que expresan antígenos, en cierta forma podemos estimular el sistema inmunitario de esa manera. Además, en el caso del cáncer de mama triple negativo que es metastásico y de rápido crecimiento, esos medicamentos inmunitarios necesitan estar un tiempo en el organismo para funcionar bien. Por un lado, no solo se trata de que el tumor se caliente, sino también de darnos el tiempo necesario para que la parte inmunitaria realmente empiece a acelerarse. 

Así que, en este momento, contamos con nab-paclitaxel y atezolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes que tienen cáncer de mama triple negativo y metastásico. En el caso de esta combinación, la FDA la aprobó con la condición específica de que se observe la tinción de PD-L1 en las células inmunitarias que se infiltran en el tumor. Así que, para pacientes que tengan cáncer de mama metastásico y triple negativo, los médicos hablarán con ellas al respecto y les harán la tinción, algo que no hacíamos habitualmente con cada paciente. Eso nos daría una idea de si una paciente reúne los requisitos para esa combinación en particular. 

Pero hay pacientes que no presentan la tinción de PD-L1. Cómo llegamos a eso y cómo podemos inducirlo... De ahí la necesidad de muchos ensayos diferentes. En este congreso, estoy presentando un ensayo en curso en el que estudiamos un medicamento llamado eribulina. Se trata de una quimioterapia convencional que les administramos a pacientes diagnosticadas con cáncer metastásico triple negativo y positivo para receptores de estrógeno. Lo combinamos con un fármaco nuevo que tiene esa función de los inhibidores de puntos de control que permite romper el escudo, pero que además tiene una segunda cabeza. Es un proteína fusionada, y la segunda en realidad bloquea el factor de proliferación y transformación TGF-beta, y al bloquear el TGF-beta... 

Jamie DePolo: ¿Es una proteína? 

Jennifer Litton: Sí. 

Jamie DePolo: Disculpe la interrupción. 

Jennifer Litton: Lo que hace es también tratar de bloquear algunas de las otras formas en que el tumor puede responder para desactivar el sistema inmunitario. Tenemos todos estos circuitos de retroalimentación, así que esto realmente nos ayuda no solo a acelerar el sistema inmunitario con la quimioterapia, sino también a quitar los escudos y luego bloquear el circuito de retroalimentación que consiste en apagar la parte inmunitaria del tumor. Por eso estamos estudiando ese medicamento en particular por primera vez en combinación. 

Es un ensayo de fase 1, y tenemos un cartel que muestra que el ensayo está en curso, pero creo que en realidad estamos viendo cómo podemos lograr una mejora global. Estoy muy entusiasmada con la posibilidad de estudiar todas las maneras diferentes en que vamos a utilizar la inmunoterapia en el futuro. Creo que Jim Allison... y puedo hacerlo público porque forma parte de mi institución, pero él cambió la cara del tratamiento del cáncer y ahora es... Ese fue el comienzo, y creo que aún nos falta mucho por recorrer. Recién estamos empezando a ver hacia dónde vamos en el tratamiento del cáncer. 

Jamie DePolo: Bien. Una última pregunta. Tengo curiosidad. Por lo poco que sé, la mayoría de los tipos de inmunoterapia actúan, como mencionó, sobre la proteína PD-L1. ¿Hay otros objetivos que se estén estudiando? ¿O por qué ocurre eso? ¿Es solo el primero? 

Jennifer Litton: Hay tanto por descubrir todavía... Apenas estamos empezando. Hay muchas otras maneras de actuar sobre el sistema inmunitario. Una forma es acelerarlo, como ocurre con los agonistas. Los antagonistas, en cambio, desactivan ese escudo protector. Mi amiga, Beth Mittendorf, una médica fenomenal especializada en el campo de la inmunoterapia, siempre compara esto con los pedales del auto. Es como si alternáramos entre el freno y el acelerador constantemente. 

Y aunque hasta el momento no tuvimos una gran respuesta en relación con el cáncer de mama, no creo que todas las personas necesiten inmunoterapia. Pienso que hay muchas personas a las que podemos tratar con menos opciones y sin la toxicidad, porque hasta la fecha, la inmunoterapia ciertamente tiene efectos secundarios graves que tenemos que controlar de manera diferente a lo que acostumbramos con la quimioterapia. Igual creo que recién estamos empezando, nos queda mucho por descubrir, y soy muy optimista al respecto. 

Jamie DePolo: Bien, y tengo otra pregunta. Cuando habló de los efectos secundarios, recordé algo. Parece que con la inmunoterapia, el resultado implica un modo de pensar algo diferente para el oncólogo y para la persona diagnosticada, porque es casi como si la inmunoterapia detuviera la enfermedad. Es posible que no la erradique por completo, pero impide que siga avanzando, de modo que prácticamente se convierte en una afección con la que se convive. ¿Podríamos decirlo así? 

Jennifer Litton: Bueno, creo que todavía no lo sabemos. Podría decirse que, cuando hablamos de cáncer metastásico, hemos estado así por décadas, ¿no? Hay un pequeño porcentaje de pacientes, la mayoría diagnosticadas con cáncer positivo para HER2 o triple negativo sin tratar, a las que podemos llevar a un estadio IV y lograr lo que llamamos “remisión completa”. 

Pero para la gran mayoría de las pacientes diagnosticadas con cáncer metastásico, sí creo que estamos ralentizando el avance de la enfermedad y, esperamos, prolongando la vida y mejorando la calidad de vida con nuestros tratamientos. Utilizamos un tratamiento mientras funcione y hasta que deje de funcionar, y luego seguimos adelante, sabiendo que una de las conversaciones más difíciles que enfrentamos como oncólogos tiene que ver con que definitivamente llegará el momento, para pacientes que tengan cáncer en estadio IV, en que vamos a provocar más daño si lo único que hacemos es continuar el tratamiento. Y ese ha sido el paradigma del tratamiento del cáncer metastásico. 

Cuando vemos esos casos de pacientes con melanoma y otros tumores calientes desde el punto de vista inmunológico... De nuevo, no curamos a todos. Pero lo que observamos en esos tumores, y lo que esperamos ver en casos de cáncer de mama, es que hay un cierto porcentaje de pacientes donde ya no se detecta la enfermedad y eso dura años y años. Eso significaría un cambio de paradigma para las personas. Como dije antes, aún no estamos en ese punto. Todavía no tenemos la inteligencia suficiente para entender quién lo necesita, quién va a tener la opción a largo plazo... Es decir, eso es lo que estamos tratando de resolver con mucho esfuerzo en esos ensayos. 

Sinceramente, aún nos falta inteligencia para resolver un montón de incógnitas que necesitan respuesta. Y soy algo reacia a decir que todas las personas diagnosticadas con enfermedad metastásica necesitan inmunoterapia porque podríamos hacer más mal que bien. Realmente necesitamos encontrar, en medio de todos, los biomarcadores que nos indiquen quién va a responder y a qué medicamento. 

En pacientes que tienen cáncer triple negativo en estadio temprano —y menciono esto porque en este congreso vamos a conocer datos de la inmunoterapia como opción preoperatoria con intención curativa— uno de los principales problemas con el cáncer de mama triple negativo es que no es una enfermedad. Es un grupo de tumores agrupados por lo que no son, en lugar de por lo que son. Y uno de los mayores beneficios que veo en la quimioterapia preoperatoria es que realmente podemos separar a las personas a las que les va de maravilla. Tienen un tumor sumamente sensible a la quimioterapia y sus resultados son fantásticos. 

Hay otro grupo de pacientes que presentan una gran resistencia a la quimioterapia. Estas son las personas en las que tenemos que concentrarnos, hacer más y entender qué es lo que estimula biológicamente el tumor y cómo reaccionamos a eso. 

Aún no he visto —y todos lo estamos buscando— el biomarcador perfecto que nos indique de antemano quién va a responder a la quimioterapia y quién no, porque realmente creo que necesitamos empezar a pensar más... Hay un grupo de personas a las que les va a ir muy bien, y necesitamos entender cómo podemos ayudarlas con poco, para que les vaya bien y se reduzca la toxicidad. Y creo que podemos hacerlo, incluso en casos de cáncer triple negativo. Y luego identificar a las personas que van a presentar resistencia a la quimioterapia, y en esos casos necesitamos pasar más tiempo con tratamientos que actúen de manera selectiva sobre los tumores. 

Por eso, creo que la idea de poner a todo el mundo en un solo ensayo grande, darles un medicamento y ver qué pasa ya no va más. Eso se tiene que terminar. 

Jamie DePolo: Bien. Tiene sentido. Y la otra duda que me surge... Parece que aún no se sabe cuánto tiempo necesitan recibir inmunoterapia las personas porque, ya se sabe, es como... 

Jennifer Litton: ¿Es un año o son dos años...? 

Jamie DePolo: Sí. ¿Es por el resto de tu vida? No lo sabemos. 

Jennifer Litton: Aún no lo sabemos. Me encantaría que esa fuera la próxima pregunta que respondiéramos. Sería lo ideal. Hace poco estuve con un grupo de colegas hablando del trastuzumab y surgió la misma pregunta. Es un medicamento que cambió el panorama para las pacientes diagnosticadas con cáncer de mama positivo para HER2, y todos tenemos casos de personas que aparecieron con cáncer metastásico sin tratar, sin nunca haber visto un anticuerpo, y llevan 10, 12, 14 años con remisión completa. 

Nunca digo la palabra cura porque soy muy supersticiosa. La remisión completa es el [barómetro]. ¿Y cuánto tiempo seguimos con Herceptin? No hay datos. Nunca vamos a poder hacer un ensayo, y aún seguimos debatiendo. Un debate fantástico. Qué debate maravilloso tenemos.  

Eso es lo que necesitamos hacer. Creo que esos ensayos, a medida que mejoremos el tratamiento de los pacientes diagnosticados con cáncer metastásico, y ojalá podamos convertirlo en una enfermedad mucho más crónica de lo que es... Para esto vamos a tener que emplear los fondos públicos destinados a grandes ensayos, los grupos cooperativos y los grupos cooperativos internacionales. Esa va a ser a forma de responder esas preguntas. 

Jamie DePolo: Bien. Muchas gracias. Valoro el tiempo que nos ha dedicado. 

Jennifer Litton:Gracias.