¿Puede la quimioterapia previa a la cirugía eliminar la necesidad de cirugía?

Les damos la bienvenida al podcast de Breastcancer.org, en el que podrán enterarse de lo último sobre tratamientos, efectos secundarios e investigación del cáncer de mama, además de cuestiones relacionadas con la supervivencia, por medio de entrevistas con expertos e historias de pacientes contadas en primera persona. Soy Jamie DePolo, presentadora del podcast y editora sénior de Breastcancer.org.

Jamie DePolo: Hola, gracias por escucharnos. Estoy transmitiendo desde el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica de 2023 en Madrid, España. Mi invitado es el Dr. Henry Kuerer, cirujano de cáncer de mama de MD Anderson de Houston, Texas, profesor eminente de cirugía e investigación del cáncer de la fundación Robinson y director ejecutivo de los programas de cáncer de mama de la Red contra el Cáncer en MD Anderson. Acaba de presentar los resultados de un estudio en el que se analizó si algunas mujeres a las que se les diagnosticó cáncer de mama triple negativo en estadio temprano o cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano podrían no necesitar cirugía si habían tenido una respuesta patológica completa a la quimioterapia antes de la cirugía.

Bienvenido al podcast, Dr. Kuerer.

Henry Kuerer: Muchas gracias. 

Jamie DePolo: Antes de comenzar a hablar sobre la investigación, ¿podría explicar qué es la respuesta patológica completa, para que todos nuestros oyentes estén al tanto? Gran parte de nuestro público son pacientes, así que quizás no conocen la expresión.

Henry Kuerer: Desde luego. Para algunos tipos de cáncer de mama, hay un riesgo más alto de una posible recurrencia, tanto local como en otras partes del cuerpo. Esos tipos solían ser el cáncer de mama triple negativo y lo que denominamos cáncer de mama positivo para HER2. Y digo “solían ser” porque ahora tenemos agentes realmente efectivos, que funcionan cada vez mejor, y estos aumentan la supervivencia y previenen la recurrencia tanto local como distante.

En el centro oncológico MD Anderson Cancer Center, durante los últimos 25 años aproximadamente, estuvimos haciendo muchos ensayos clínicos. Además, ahora es mucho más frecuente como estándar aplicar un tratamiento sistémico, la quimioterapia, y terapias dirigidas antes de la cirugía. 

Con el pasar de los años, fuimos viendo que, al hacer la cirugía, que podía ser una mastectomía y una cirugía axilar extensa denominada disección de ganglios linfáticos axilares, los patólogos muchas veces no encontraban restos de la enfermedad para caracterizarla. No había rastros de cáncer. Y esto tiene sentido, porque los pacientes suelen tener una mayor supervivencia gracias a la quimioterapia y a que las terapias dirigidas sistémicas pueden matar células que no habíamos identificado. ¿Por qué no matarían las células de la mama y los ganglios linfáticos? Entonces, que haya respuesta patológica completa significa que, cuando los patólogos hacen un estudio con un microscopio, no encuentran rastros de cáncer.

Jamie DePolo: Excelente. Gracias. También quería confirmar algo: las mujeres incluidas en el estudio tenían un diagnóstico de [cáncer de mama] triple negativo o positivo para HER2 en estadio temprano, por lo tanto, no había casos de enfermedad positiva para receptores de hormonas en el estudio. Me preguntaba por qué ocurría eso.

Henry Kuerer: Si aplicamos quimioterapia sistémica, o lo que se llama tratamiento endocrino (u hormonal), en casos puros de cáncer positivo para receptores de estrógeno, la posibilidad de que haya una respuesta patológica completa es bastante baja, de un 5 %. Pensamos que, debido a la técnica que desarrollamos para seleccionar pacientes, puesto que no había más rastros de cáncer, si queríamos incluir a estas pacientes en el ensayo encontraríamos apenas un caso cada 20 pacientes. Se trata de un concepto totalmente novedoso de eliminar la cirugía por cáncer de mama. Queríamos usar un grupo de pacientes que tuviera una posibilidad extremadamente alta, y con el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de mama positivo para HER2 después de estas terapias óptimas, hay una posibilidad de 50 % a 70 % de que no haya células cancerosas, es decir, que haya respuesta patológica.

Jamie DePolo: Muy bien, gracias. ¿Podría explicarnos cómo fue el estudio? ¿Cuál era el objetivo?

Henry Kuerer: Quería contarte qué fue lo que me llevó a pensar, junto con mi grupo y con otros investigadores, en esta opción. Específicamente, por qué pensaba que esta era una posibilidad.

Primero, analizamos a pacientes con expansión a los ganglios linfáticos, o metástasis a los ganglios linfáticos axilares, y lo comprobamos. Hicimos una ecografía, insertamos una aguja y vimos que en estos casos había cáncer en los ganglios linfáticos. Sabemos que la disección de los ganglios linfáticos axilares está asociada con un efecto secundario llamado linfedema, que afecta a entre 20 % y 25 % de nuestras pacientes. 

Y seguimos trabajando en este tema porque veíamos que, en un 50 % a 70 % de estas pacientes, hacemos una cirugía muy radical y no queda nada. Pasamos bastante tiempo buscando una manera y diseñamos un procedimiento llamado disección axilar dirigida, basándonos en la hipótesis de que podíamos evaluar si un ganglio linfático contenía células cancerosas y evitar la disección total si no se encontraban rastros de la enfermedad. Obviamente, ¿cómo se supone que la cirugía puede ser beneficiosa para pacientes que no tienen cáncer de mama? Y resulta que fue un método bastante preciso, con una exactitud del 98 %. El porcentaje de falsos negativos, casos en que no detectáramos algunas células, era muy bajo en esta situación. 

Una vez que diseñamos, probamos e implementamos el nuevo procedimiento que permitía evitar la disección axilar tan amplia en aproximadamente el 40 % de nuestras pacientes, dije: ¿por qué no podemos hacer una biopsia del cáncer de mama con una aguja estándar, guiada por imágenes, tal como hacemos en todos los procedimientos de diagnóstico del cáncer de mama? Allí nos propusimos explorar si era posible prever con exactitud qué pacientes no tenían enfermedad residual sin necesidad de someterlas a la cirugía. Así que hicimos ese estudio una y otra vez en estas pacientes. Imagínense cuando les contamos que habíamos hecho un seguimiento de ciertas mujeres durante cinco o seis meses, que veíamos los estudios por imágenes de la mama y los ganglios linfáticos y que notábamos que se iban reduciendo y eran cada vez más pequeños. 

Cuando hablaba con ellas les decía: “tengo la idea de que, en algún momento, podremos determinar quiénes no tendrán rastros de cáncer sin necesidad de hacer la cirugía, y vamos a hacer un ensayo clínico para identificar cuáles son esas pacientes. Esto no te beneficiará personalmente, pero podría ayudar a otras personas”. Y vi algo muy interesante. Me sorprendió cómo las mujeres se ofrecían para pasar por este procedimiento adicional, después de recibir toda la quimioterapia, e iban a hacerse esta biopsia con una aguja para, quizás, ayudar a otras pacientes. Muchas veces, nuestras investigaciones no ayudan a nadie. Pero pudimos demostrar, con las mujeres de este primer estudio clave en MD Anderson, que con un pinchazo podíamos identificar con exactitud a las pacientes con una precisión del 98 %. 

Así que eso fue lo que llevó al ensayo clínico que se presentó aquí, en la Sociedad Europea de Oncología Médica. Presentamos los resultados a tres años de un estudio de fase II. Un estudio muy pequeño, y muy temprano, pero destacable, en el que aplicamos nuestra idea e hicimos biopsias de la mama y comprobamos que no había cáncer después de la quimioterapia. Estas pacientes aceptaron participar en un ensayo en el que omitíamos la cirugía de mama, y así pasaron a recibir una radioterapia estándar, con resultados bastante interesantes. Los datos a tres años, que presentamos hoy en esta conferencia, reflejan una supervivencia sin enfermedad del 100 %. Esto significa que no hay recurrencia en la mama. Estamos haciendo un seguimiento estricto de estas pacientes cada seis meses, y su supervivencia es del 100 %. Lo mismo ocurre con la recurrencia distante, en otro lugar. 

¿A qué se debe? ¿Cómo es posible que estén tan bien sin la cirugía? Bueno, no sé si esto debería sorprendernos. Ya sabíamos que, en 60 % de estas pacientes, no se encontraría nada, y seleccionamos las pacientes adecuadamente. Todavía es temprano, tres años, pero es prometedor. ¿Por qué? Porque si hubiera enfermedad y no la hubiéramos detectado, estos tipos de tumores, cuando no hay una buena respuesta, tienden a reaparecer muy temprano. De todos modos, vuelvo a advertir, especialmente si hay pacientes escuchando, que este es recién el comienzo en un nuevo campo donde intentamos evitar no solo la cirugía de ganglios linfáticos, sino también la cirugía de mama. Creo que el mensaje principal, para quienes son pacientes, es que es algo nuevo, que todavía no se ha demostrado en estudios de gran dimensión y que no puede tomarse como estándar. 

Sin embargo, yo creo, aunque tengo mi sesgo, que este es el futuro. ¿Por qué? Porque constantemente estamos desarrollando agentes cada vez mejores para tratar el cáncer de mama. En esta conferencia, se presentaron muchos estudios clínicos de todo el mundo sobre medicamentos nuevos, mejores y más efectivos, no solo para el cáncer de mama. Es posible imaginar que lo mismo podría funcionar para otros casos de cáncer de alto riesgo, como cáncer de colon, de vejiga, de riñones, de cerebro, de pulmón o de próstata. Estamos desarrollando agentes cada vez mejores y estamos intentando desescalar algunos de los tratamientos. Entonces, si se demuestra que puede lograrse un alto índice de supervivencia y una baja toxicidad, ¿por qué no omitir la cirugía?

Jamie DePolo: Definitivamente, es muy prometedor. Me da curiosidad. En los resultados que presentaron, siguieron a las mujeres durante tres años. ¿Cuánto tiempo de seguimiento tienen pensado?

Henry Kuerer: En un comienzo, diseñamos el ensayo con un seguimiento de cinco años. Con el aumento del interés y el paso del tiempo, esto fue cambiando. Habíamos cerrado el ensayo, que comenzó en 2017, pero ahora nuestra junta de revisión institucional aceptó la expansión a 100 pacientes, con pacientes adicionales. Junto con ese cambio en el ensayo clínico, solicitamos a las pacientes un seguimiento de 10 años. Obtuvimos el consentimiento de varias en el estudio inicial, y nuestro plan es pedirles que, una vez terminados los cinco años, nos permitan continuar el seguimiento, ya que creo que esa información será de gran interés para las pacientes.

Jamie DePolo: Sí, claro. Quiero asegurarme de entenderlo. El estudio inicial incluía a 50 mujeres y, por lo que comenta, ahora lo ampliarán a 150 mujeres, ¿verdad?

Henry Kuerer: Cien pacientes. Lo ampliamos a 100 pacientes.

Jamie DePolo: Ya veo. 

Henry Kuerer: Por interés de las pacientes, claro.

Jamie DePolo: Desde luego. 

Henry Kuerer: Quería mencionar una cosa. Hablé de la toxicidad, pero creo que, como es un nuevo campo, solemos asumir que, por ejemplo, las mujeres preferirían no someterse a cirugía para el cáncer de mama. Pareciera evidente, ¿por qué lo harían? ¿Quién quiere que le hagan cortes en las mamas o en otros lugares?

De todos modos, no lo sabíamos. No sabíamos si las pacientes podían sentirse nerviosas o temer que el cáncer fuera a reaparecer. Por eso, diseñamos varias encuestas a fin de explorar cuán cómodas estaban con su participación en este ensayo clínico, es decir, los resultados de salud informados por las pacientes. ¿Tienen ansiedad? ¿Cómo es su salud física? ¿Cómo es su bienestar psicológico y su salud sexual? ¿Qué percepción tienen respecto de sus mamas, del funcionamiento del brazo, del linfedema y todo eso? Son muchos temas sobre los que las pacientes aceptaron el seguimiento. 

Mi colega Helen Johnson publicó en la revista JAMA Network hace unas semanas un artículo que está disponible en línea, por si quieren leerlo, y allí habla específicamente de cómo se sienten estas pacientes. Algo destacable es que se sienten realmente bien. Se sentían cómodas con participar en el estudio. Yo creo, esta es mi hipótesis, que como podían ver en los estudios por imágenes que los tumores se reducían bastante, hasta 2 centímetros o menos, y luego no se encontraba cáncer en la biopsia, quizás sentían que probablemente fuera una opción segura. Además, los resultados de comodidad con la decisión eran bastante altos y aumentaron a lo largo de tres años. Los indicadores generales sobre calidad de la salud también eran bastante altos y fueron mejorando con el tiempo. Continuaremos con el seguimiento de estas pacientes y también consultamos si podíamos seguir estos parámetros por 10 años más también. 

Jamie DePolo: Excelente. Entiendo perfectamente si, por ejemplo, alguien a quien le diagnosticaron cáncer tiene como reacción inmediata decir “sáquenlo, no quiero esto adentro de mí”. Lo maravilloso es que todas estaban cómodas, la calidad de vida era buena y, por supuesto, como usted mencionaba, recibir quimioterapia, terapia dirigida o Herceptin puede ser duros y tiene efectos secundarios, pero no pasar por una cirugía y solo enfrentar esos efectos secundarios, o posiblemente el linfedema, sería fabuloso.

Entonces agregaron más mujeres al estudio. Es decir, se trata de un estudio inicial y reducido, que todavía no es un estándar de atención, pero ¿hacia dónde creen que va esto? ¿Imaginan que se harán ensayos de fase III más grandes?

Henry Kuerer: Sí.

Jamie DePolo: Bien, y supongo que para hacer esto, hay que seleccionar muy cuidadosamente a las personas, como mencionaba. 

Henry Kuerer: Claro. Con este nuevo campo tuvimos que ser particularmente selectivos al elegir qué pacientes nos parecía que tenían más probabilidad de no presentar riesgo, o casi no hacerlo. Pensamos que podría ser mejor con la toxicidad quirúrgica, como mencionamos, el linfedema, el dolor, los síndromes, la infección, el impacto psicológico de las cicatrices, y esos temas.

¿Cuáles son los próximos pasos? Tengo mi opinión personal sobre el paso que sigue. Puedo comentar que, sin dudas, vamos a expandir el estudio multicéntrico en el centro oncológico MD Anderson Cancer Center, pero necesitaremos que haya muchos ensayos más con diversas poblaciones de pacientes. 

Puedo contar que se está llevando adelante un estudio muy grande, que fundamentalmente intenta replicar nuestro ensayo clínico con una población mucho mayor en Corea. Incluye 530 pacientes, es decir, es 10 veces más grande. Ese ensayo está avanzando muy bien. Conozco al Dr. Lee de Seúl, por supuesto, somos colegas y estamos en contacto frecuentemente sobre este tema. A ese ensayo le está yendo muy bien. Se abrirá, supongo, dentro de unos cinco meses, y hay un 10 % de las pacientes en proceso de completarlo. La pregunta más interesante, desde el punto de vista de un investigador clínico, es cuál es el estándar de referencia para los ensayos clínicos. ¿Son los estudios comparativos? Es decir, yo no tomo la decisión y cada paciente tampoco decide qué tratamiento recibirá, y a veces no sabemos qué van a recibir. 

En este caso, obviamente, las pacientes van a saberlo, y también lo sabe el médico. Sin embargo, no creo que las pacientes aceptarían participar en un estudio aleatorizado si varios de estos estudios con datos a largo plazo, de 5 o 10 años, indican que la recurrencia local y la supervivencia fueron altas, al igual que la cirugía estándar. No creo que aceptarían participar en el estudio porque no habría equiponderación. Por ejemplo, pueden pensar a partir de los resultados de varios de estos estudios más grandes, que en realidad les preocupa la toxicidad, la recurrencia. Pero el estándar de referencia hace 45 años era la mastectomía radical, y hubo que hacer estudios aleatorizados para comparar la lumpectomía y un procedimiento muy radical. 

Esto ocurrió tras 100 años de mastectomía radical, y lo que permitió avanzar en ese momento fue la realización de varios estudios pequeños donde se demostró que la lumpectomía podía ser eficaz, incluso antes de que tuviéramos técnicas de detección por imágenes de mama. Pero creo que estamos en una nueva era. Hay un diagnóstico por imágenes mamarias mucho mejor, mejor procesamiento de patologías, ultraprocesamiento para analizar tejidos en detalle y terapias sistémicas que mejoraron mucho. No sé si las pacientes aceptarían un estándar en el que no pudieran tomar una decisión. Esto es un tema controvertido. 

Hablamos del tema con otras personas encargadas de ensayos clínicos e investigación, sobre cuál sería el estándar de referencia. Por supuesto, preferiría que no haya sesgo, que una computadora decida el tratamiento y luego veamos los resultados de toxicidad y recurrencia en esas pacientes. Así probablemente se obtendría la evidencia más sólida para saber si la eficacia es igual, mejor o peor, pero no creo que sería aceptable para las pacientes. Imagino que habrá estudios más grandes de varios centros de todo el mundo, y esta podría ser una opción para algunas pacientes que prefieren no pasar por una cirugía. 

Jamie DePolo: Tengo una pregunta más, algo que se me ocurre preguntar. Dado que hay que seleccionar con cuidado a las personas que participarán en el estudio, ¿conseguirían un grupo lo suficientemente grande para la asignación aleatoria? 

Henry Kuerer: Claro. Es así. Ese es uno de los desafíos de cualquier investigación clínica, no solo sobre el cáncer: la selección de pacientes. Pensamos sobre el tema, por supuesto, hace una década o más que trabajamos en esto. Un 40 % de las mujeres con cáncer de mama invasivo tendrán una enfermedad positiva para HER2 o triple negativo, lo cual es un número alto. En cuanto a la selección, por ejemplo, si una paciente tenía muchos tumores en la mama, no creo que hubiera sido posible hacer una biopsia de cada uno mediante una aguja y con ayuda de imágenes. En Estados Unidos, al menos, y en los lugares donde se hace la detección mediante mamografías, vemos casos de cáncer de mama triple negativo y positivo para HER2 muy pequeños. 

Como bien decías, los criterios son exigentes y tenemos todos estos... Vamos a tener que mejorar nuestras técnicas de diagnóstico por imágenes mamarias y otros métodos. Porque muchas veces, en la imagen parece haber cáncer residual, pero podría tratarse de una cicatriz. Y, este escenario clínico, se hace una cirugía y no se encuentra ningún rastro de cáncer. Por lo tanto, debemos avanzar mucho con la investigación clínica en los próximos años para identificar esos casos potenciales en los que una mejor técnica de predicción por imágenes nos ayudaría a seleccionar qué pacientes podrían necesitar o no una cirugía o una cirugía más radical. 

No todas las pacientes pueden someterse a una lumpectomía, y hay pacientes en que la enfermedad parece estar diseminada. No quiero alarmar a las pacientes, pero así es en el mundo real, puede verse muy peligroso, hay microcalcificaciones sospechosas, masas, anomalías en la RM que se ven peligrosas. El problema es que nuestras técnicas de diagnóstico por imágenes pueden sobrestimar la enfermedad. En eso estamos trabajando. Entonces, como mencionaste, tuvimos que concentrarnos en las pacientes para las que nos pareció que sería más seguro. Pero pensamos constantemente en las otras pacientes para intentar encontrar qué podemos mejorar y cómo hacerlo en esas situaciones clínicas.

Jamie DePolo: Muchísimas gracias, Dr. Kuerer. Esto suena muy prometedor. Sin dejar de destacar que son resultados tempranos y no es el estándar de atención, pero sería muy esperanzador y alentador que, más adelante, esta pueda ser una posibilidad para algunas mujeres. Muchas gracias. Fue un gusto que nos dedicara este tiempo para compartir datos sobre el estudio.

Henry Kuerer: Gracias, Jamie. Fue un placer hablar contigo hoy sobre nuestro estudio.

Gracias por escuchar el podcast de Breastcancer.org. Pueden suscribirse en iTunes o dondequiera que escuchen los podcasts. Para compartir opiniones sobre este episodio o cualquier otro, pueden escribirnos a podcast@breastcancer.org o dejar sus comentarios en la página de presentación del episodio del podcast en nuestro sitio web. Y recuerden: pueden encontrar mucha más información sobre el cáncer de mama en Breastcancer.org. Además, pueden conectarse con miles de personas afectadas por el cáncer de mama uniéndose a nuestra comunidad en línea.